時評: 抗免疫藥物突發(fā)召回，結(jié)晶的背后

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作者：老薛來源：智藥公會

2023-09-18

美國當(dāng)?shù)貢r間9月11日，F(xiàn)DA發(fā)布了諾華一款用于治療免疫排斥的藥物召回通告。

FDA發(fā)布了諾華一款用于治療免疫排斥的藥物召回通告

圖源 FDA

根據(jù)通告，諾華的環(huán)孢素口服溶液因形成結(jié)晶，而導(dǎo)致用藥劑量可能出現(xiàn)問題。作為免疫抑制藥物，在低濃度下如果無法起效，那可能會導(dǎo)致供體器官與受體人的排斥，最終使得手術(shù)失敗。當(dāng)年沒有環(huán)孢素藥物之前，做器官移植的醫(yī)生在調(diào)查有患者死亡時發(fā)現(xiàn)，縫合線無法正常融入組織。新舊氣管之間連接區(qū)域在術(shù)后一兩天就變得脆弱，這可能是使用類固醇藥物來實(shí)現(xiàn)免疫抑制的結(jié)果，而在使用環(huán)孢素后，則大幅度提高了成功率。

當(dāng)初產(chǎn)環(huán)孢素的微生物，在1962年被山德士公司構(gòu)想預(yù)期是用于抗菌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)效果很差。但可以免疫抑制后，主動篩選用于抑制淋巴細(xì)胞生長的能力。要知道淋巴細(xì)胞是導(dǎo)致各種器官免疫排斥反應(yīng)的主要細(xì)胞，搞定了淋巴細(xì)胞，就預(yù)示著器官移植大布走。當(dāng)然并不是所有器官移植都適合使用環(huán)孢素，目前適用于預(yù)防腎臟、肝臟、心臟同種異體抑制的器官排斥。看到這，可能還看不出其他危害來，但我們可以這樣想一下，一個藥物濃度能一直壓制淋巴細(xì)胞，也就必須保證長期用藥。所以這個環(huán)孢素屬于長期用藥，終生用藥不能停。

一個長期使用的藥品，必須考慮毒性，慢性中毒。而環(huán)孢素也確實(shí)有增加癌癥發(fā)病的概率，還可能損傷腎臟。所以諾華也擔(dān)心，結(jié)晶后，劑量過高且長期使用出現(xiàn)毒性。所以盡管市場使用層面未發(fā)現(xiàn)反饋，但公司留樣觀察到問題，還是第一時間發(fā)起召回。

圖源 FDA

就環(huán)孢素口服溶液，國內(nèi)有7個注冊文號，國藥集團(tuán)、杭州中美華東、魯南厚普和華北制藥都有生產(chǎn)，計(jì)劃召回的藥品沒有供應(yīng)到中國。除此之外，還有環(huán)孢素注射液、軟膠囊等劑型，其中華北制藥和杭州中美華東制藥、廣東態(tài)森德制藥、浙江瑞邦藥業(yè)還有環(huán)孢素原料藥業(yè)務(wù)。當(dāng)然，環(huán)孢素在應(yīng)用于滴眼液時，是用于促進(jìn)干眼癥的淚液分泌，不是用于抑制免疫。

就環(huán)孢素口服溶液，國內(nèi)有7個注冊文號

圖源藥監(jiān)局

就口服溶液藥劑出現(xiàn)結(jié)晶析出、沉淀等等，在一些品種里并不是問題，也能經(jīng)?？吹揭恍┛诜簶?biāo)簽里提到，有少許沉淀是正常的，喝前振蕩晃勻即可。在藥典中，環(huán)孢素口服溶液性狀是“淡黃色或黃色的澄清油狀液體”。之所以是油狀液體，就是因?yàn)榄h(huán)孢素是從土壤真菌中分離出來的脂溶性環(huán)形11肽，溶于乙醇等有機(jī)溶劑，微溶于水。所以一些工藝?yán)?，必須先助溶。而結(jié)晶可能意味著原有的溶液基質(zhì)有變化，考慮到不是市場端反饋結(jié)晶問題，所以理論上不會是保存環(huán)境溫濕度或者運(yùn)輸條件導(dǎo)致，沒法向外推導(dǎo)，只能是先考慮工藝、原輔料、生產(chǎn)環(huán)境、溶液酸堿度、內(nèi)包材等因素。

如果是注射劑出現(xiàn)結(jié)晶，那可能會很容易引發(fā)市場反饋和外界關(guān)注，比如曾有阿昔洛韋注射液出現(xiàn)結(jié)晶而召回，這些結(jié)晶有可能導(dǎo)致靜脈炎癥或者血栓形成，還增加中風(fēng)和心臟病發(fā)作概率，對肝臟和腎臟也有損害。而眼下的口服溶液出現(xiàn)結(jié)晶，考慮到長期用藥，及藥品本身的毒性，還有用藥人群的獨(dú)特，盡管是口服溶液，其危害性依然不可小覷。

目前不清楚這些結(jié)晶有無復(fù)溶的可能，也不清楚復(fù)溶是否會導(dǎo)致出現(xiàn)其他性能上的差異。而對于生產(chǎn)企業(yè)而言，先凍結(jié)發(fā)貨，及時召回，找出問題出在哪，則是當(dāng)務(wù)之急。

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