淺談藥物警戒體系-質(zhì)量管理與文件記錄篇

       目前，我國藥物警戒制度建設(shè)仍在探索階段，可以借鑒先進(jìn)的藥物警戒理念與方法，完善本國的藥物警戒理念和制度。我國2019年新版《藥品管理法》，正式將藥物警戒制度立法，藥物警戒制度以法律形式固定下來，隨后頒布實(shí)施的GVP第二章質(zhì)量管理明確持有人藥物警戒體系的要素，并提出了對藥品警戒體系及活動(dòng)進(jìn)行質(zhì)量管理的總體目標(biāo)、質(zhì)量保證要素、質(zhì)控指標(biāo)和內(nèi)審要求等，堅(jiān)持了藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的原則；第七章文件、記錄與數(shù)據(jù)管理規(guī)范了各項(xiàng)管理制度文件以及藥物警戒實(shí)踐中形成的記錄和數(shù)據(jù)的管理，但質(zhì)量管理與文件記錄如何搭建才能符合中國法規(guī)要求的藥物警戒體系的要求？對于企業(yè)PV相關(guān)人員和監(jiān)管機(jī)構(gòu)PV監(jiān)管人員來說也同樣存在一些疑惑。筆者結(jié)合GVP及各省局檢查指南等法律法規(guī)，梳理了藥物警戒檢查中質(zhì)量管理與文件記錄搭建實(shí)施要點(diǎn)，供制藥同仁參考，如有遺漏，歡迎留言指正。      

       藥物警戒體系

       一、藥物警戒體系 - 質(zhì)量管理與文件記錄概述

       藥物警戒貫穿藥品全生命周期，一個(gè)完善的企業(yè)藥物警戒體系主要包括5個(gè)方面，分別是機(jī)構(gòu)人員與資源、質(zhì)量管理與文件記錄、監(jiān)測與報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制，質(zhì)量管理與文件記錄一般包括以下幾方面內(nèi)容：

       (1)質(zhì)量管理體系。

       (2)內(nèi)部審核。

       (3)制度和規(guī)程文件管理。

       (4)藥物警戒體系主文件。

       (5)記錄與數(shù)據(jù)管理。

       (6)委托管理。

       (7)信息注冊與更新。

       二、藥物警戒相關(guān)質(zhì)量管理與文件記錄如何搭建？

       1．藥物警戒質(zhì)量管理體系

       1.1.質(zhì)量目標(biāo)

       根據(jù)我國《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》要求，MAH應(yīng)當(dāng)制定藥物警戒質(zhì)量目標(biāo)，建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，對藥物警戒體系及活動(dòng)進(jìn)行質(zhì)量管理，不斷提升藥物警戒體系運(yùn)行效能，確保藥物警戒活動(dòng)持續(xù)符合相關(guān)法律法規(guī)要求。

       MAH應(yīng)當(dāng)制定藥物警戒體系的總體質(zhì)量目標(biāo)，例如：首先是滿足法規(guī)要求,其次是預(yù)防和避免傷害,促進(jìn)藥品的安全合理使用,最終保護(hù)患者和公眾健康。

       1.2.質(zhì)量保證系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與流程

       MAH可以根據(jù)發(fā)展規(guī)模和復(fù)雜性，建立合理的組織結(jié)構(gòu)以承擔(dān)藥物警戒質(zhì)量保證職責(zé)。可以由MAH的質(zhì)量管理部門統(tǒng)籌規(guī)劃并建立，或在藥物警戒部門設(shè)立專屬的質(zhì)量管理崗位或指定人員承擔(dān)藥物警戒質(zhì)量管理，或在各職能結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上建立獨(dú)立的質(zhì)量保證工作組。不論以哪種模式開展工作，各部門或人員間應(yīng)有清晰的職責(zé)劃分以合理運(yùn)行質(zhì)量保證系統(tǒng)。

       根據(jù)我國《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》要求，MAH應(yīng)當(dāng)以防控風(fēng)險(xiǎn)為目的，將藥物警戒的關(guān)鍵活動(dòng)納入質(zhì)量保證系統(tǒng)中，重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容：

       1)設(shè)置合理的組織機(jī)構(gòu)；

       2)配備滿足藥物警戒活動(dòng)所需的人員、設(shè)備和資源；

       3)制定符合法律法規(guī)要求的管理制度；

       4)制定全面、清晰、可操作的操作規(guī)程；

       5)建立有效、暢通的疑似藥品不良反應(yīng)信息收集途徑；

       6)開展符合法律法規(guī)要求的報(bào)告與處置活動(dòng)；

       7)開展有效的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)識(shí)別和評(píng)估活動(dòng)；

       8)對已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)采取有效的控制措施；

       9)確保藥物警戒相關(guān)文件和記錄可獲取、可查閱、可追溯。

       1.3.質(zhì)量控制指標(biāo)

       MAH對藥物警戒活動(dòng)的質(zhì)量和執(zhí)行情況進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測，定期進(jìn)行質(zhì)量控制指標(biāo)的監(jiān)測和質(zhì)量控制。

       根據(jù)我國《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》要求，MAH應(yīng)當(dāng)制定并適時(shí)更新藥物警戒質(zhì)量控制指標(biāo)，控制指標(biāo)應(yīng)當(dāng)貫穿到藥物警戒的關(guān)鍵活動(dòng)中，并分解落實(shí)到具體部門和人員，包括但不限于：

       2．內(nèi)部審核

       內(nèi)部審核檢查要點(diǎn)梳理如下：

       2.1藥物警戒內(nèi)審

       根據(jù)我國《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》第十一條到第十四條要求，MAH應(yīng)針對藥物警戒體系及活動(dòng)制定內(nèi)審計(jì)劃，并定期開展內(nèi)審。

       藥物警戒體系中應(yīng)有關(guān)于藥物警戒內(nèi)審的描述。

       內(nèi)審需獨(dú)立、系統(tǒng)、全面，內(nèi)審前應(yīng)制定審核方案，方案可包括內(nèi)審的目標(biāo)、范圍、方法、標(biāo)準(zhǔn)、審核人員、審核記錄和報(bào)告要求等。

       內(nèi)審記錄應(yīng)完整，可包括審核日期、審核內(nèi)容、審核發(fā)現(xiàn)問題、簽字確認(rèn)等。

       對于內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問題應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，并確立缺陷風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，如嚴(yán)重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依次降低。及時(shí)采取糾正和預(yù)防措施，并進(jìn)行跟蹤和評(píng)估。

       3．制度和規(guī)程文件管理

       制度和規(guī)程文件管理檢查要點(diǎn)梳理如下：

       3.1.工作制度/規(guī)程文件基本要求

       MAH應(yīng)根據(jù)所建立的藥物警戒體系制定完善的藥物警戒制度和規(guī)程文件，MAH可單獨(dú)制定各項(xiàng)與藥物警戒相關(guān)的制度和規(guī)程文件，或部分制度和規(guī)程使用MAH質(zhì)量管理體系下或其他體系下的現(xiàn)有文件，如文件管理、糾正與預(yù)防措施管理、變更管理、偏差管理等。

       藥物警戒制度和規(guī)程應(yīng)當(dāng)按照MAH的文件管理操作規(guī)程進(jìn)行起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、分發(fā)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等，并有相應(yīng)的分發(fā)、撤銷、復(fù)制和銷毀的記錄。

       藥物警戒制度和規(guī)程應(yīng)當(dāng)標(biāo)明名稱、類別、編號(hào)、版本號(hào)、審核批準(zhǔn)人員及生效日期等，內(nèi)容描述應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確、清晰、易懂，可操作性強(qiáng)并附有修訂日志。

       MAH應(yīng)當(dāng)對制度和規(guī)程文件進(jìn)行定期審查，確?，F(xiàn)行文件持續(xù)適宜和有效。制度和規(guī)程應(yīng)當(dāng)根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)等要求及時(shí)更新。

       3.2.工作制度/規(guī)程文件的內(nèi)容要求

       藥物警戒工作制度/規(guī)程文件應(yīng)當(dāng)包含對整個(gè)藥物警戒體系組成的說明以及藥物警戒關(guān)鍵活動(dòng)的描述。藥物警戒制度和規(guī)程根據(jù)內(nèi)容可大體分為三大類：職責(zé)類、制度類、操作規(guī)程類，形成的具體文件類型可根據(jù)MAH的質(zhì)量管理體系或藥物警戒體系進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。

       4．藥物警戒體系主文件

       藥物警戒體系主文件要點(diǎn)梳理如下：

       4.1.藥物警戒體系主文件內(nèi)容要求：

       藥物警戒體系主文件是對MAH的藥物警戒體系及活動(dòng)情況的描述，應(yīng)當(dāng)與現(xiàn)行藥物警戒體系及活動(dòng)情況保持一致，并持續(xù)滿足相關(guān)法律法規(guī)和實(shí)際工作需要。

       MAH在撰寫藥物警戒體系主文件時(shí)，可參照《藥物警戒體系主文件撰寫指南》執(zhí)行。

       藥物警戒體系主文件應(yīng)包含封面、目錄、正文和附錄四部分內(nèi)容。

       封面需包括MAH名稱、藥物警戒負(fù)責(zé)人姓名、審核批準(zhǔn)人員姓名、藥物警戒體系主文件版本號(hào)、生效日期等。目錄應(yīng)盡可能詳細(xì)，一般包含三級(jí)目錄。藥物警戒體系主文件應(yīng)正文至少包含組織機(jī)構(gòu)、藥物警戒負(fù)責(zé)人的基本信息、人員配備情況、疑似藥品不良反應(yīng)信息來源、信息化工具或系統(tǒng)、管理制度和操作規(guī)程、藥物警戒體系運(yùn)行情況、藥物警戒活動(dòng)委托、附錄章節(jié)。附錄部分可以根據(jù)撰寫需要增加附錄數(shù)量與內(nèi)容。

       5．記錄與數(shù)據(jù)管理

       記錄與數(shù)據(jù)管理要點(diǎn)梳理如下：

       5.1.記錄與數(shù)據(jù)管理基本要求

       MAH藥物警戒活動(dòng)（包括委托開展的藥物警戒活動(dòng)）中所產(chǎn)生的一切記錄與數(shù)據(jù)，應(yīng)及時(shí)填寫、規(guī)范保存。記錄與數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整，保證藥物警戒活動(dòng)可追溯。關(guān)鍵的藥物警戒活動(dòng)相關(guān)記錄和數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)與復(fù)核。如MAH轉(zhuǎn)讓藥品上市許可的，應(yīng)當(dāng)同時(shí)移交藥物警戒的所有相關(guān)記錄和數(shù)據(jù)，確保移交過程中記錄和數(shù)據(jù)不被遺失。

       5.2.數(shù)據(jù)管理

       （1）紙質(zhì)記錄

       1) 產(chǎn)生的紙質(zhì)記錄應(yīng)當(dāng)字跡清晰、易讀、不易擦除，定期進(jìn)行歸檔，并建議保存在具有特定防潮、防火、帶鎖的文件柜中，由專人進(jìn)行管理，確保記錄的安全性和保密性。

       2) 紙質(zhì)記錄和數(shù)據(jù)至少保存至藥品注冊證書注銷后十年，建議紙質(zhì)數(shù)據(jù)采取其他有效措施，如復(fù)印備份或掃描成電子稿，以防其在保存期間損毀、丟失。

       （2）電子記錄

       1) 電子記錄應(yīng)能夠保證其來源的真實(shí)性和可溯性，并配備適宜的電子記錄系統(tǒng)對電子記錄進(jìn)行管理。

       2) 安全性信息和數(shù)據(jù)的電子記錄系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)具備記錄的創(chuàng)建、審核、批準(zhǔn)、版本控制，以及數(shù)據(jù)的采集與處理、記錄的生成、復(fù)核、報(bào)告、存儲(chǔ)及檢索等功能。其他電子文件和記錄存儲(chǔ)系統(tǒng)也應(yīng)保證原始數(shù)據(jù)的創(chuàng)建、更改和刪除可追溯。

       3) 對電子記錄系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)針對不同的藥物警戒活動(dòng)和操作人員設(shè)置不同的權(quán)限，建議MAH配備專員對電子記錄系統(tǒng)進(jìn)行定期維護(hù)和管理，以確保電子記錄的安全性和保密性。

       4) 電子記錄和數(shù)據(jù)也至少保存至藥品注冊證書注銷后十年，MAH應(yīng)當(dāng)建立業(yè)務(wù)操作規(guī)程，并建議采取定期備份、云端保存、災(zāi)難恢復(fù)等手段保證電子記錄的不丟失、不遺漏、不損毀。

       6．委托管理

       委托管理要點(diǎn)梳理如下：

       6.1.受托方的遴選

       MAH是藥物警戒的責(zé)任主體，如根據(jù)工作需要委托開展藥物警戒相關(guān)工作的，MAH仍為相應(yīng)法律責(zé)任的承擔(dān)主體。MAH對藥物警戒工作進(jìn)行自評(píng)，確定擬委托工作事項(xiàng)和需求，并向受托方提供委托開展藥物警戒工作的相關(guān)文件和資料。

       MAH應(yīng)當(dāng)考察、遴選具備相應(yīng)藥物警戒條件和能力的受托方。

       （1）受托方應(yīng)當(dāng)是具備保障相關(guān)藥物警戒工作有效運(yùn)行的中國境內(nèi)企業(yè)法人；

       （2）受托方需具有可承擔(dān)藥物警戒受托事項(xiàng)的專業(yè)人員、管理制度、設(shè)備資源等工作條件，并能夠配合MAH接受藥品監(jiān)督管理部門的延伸檢查。

       （3）MAH在選擇受托方時(shí)，應(yīng)聯(lián)合受托方對其受托內(nèi)容、受托工作量可否有效完成等情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，并檢查受托方可承接藥物警戒工作的能力證明。

       6.2.委托協(xié)議

       MAH委托開展藥物警戒相關(guān)工作的，雙方應(yīng)當(dāng)簽訂委托協(xié)議，保證藥物警戒活動(dòng)全過程信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯，且符合相關(guān)法律法規(guī)要求。

       集團(tuán)內(nèi)各MAH之間以及總部和各MAH之間可簽訂藥物警戒委托協(xié)議，也可書面約定相應(yīng)職責(zé)與工作機(jī)制，相應(yīng)法律責(zé)任由MAH承擔(dān)。

       MAH和受托方藥物警戒相關(guān)負(fù)責(zé)人（包括其授權(quán)人）及相關(guān)負(fù)責(zé)部門均參與藥物警戒委托協(xié)議的起草、制定和審批。

       委托協(xié)議可以包含但不限于對以下方面進(jìn)行描述：數(shù)據(jù)管理、風(fēng)險(xiǎn)管理、溝通機(jī)制、變更、違約處理等。

       6.3.定期審計(jì)

       MAH應(yīng)當(dāng)定期對受托方進(jìn)行審計(jì)，要求受托方充分了解其藥物警戒的質(zhì)量目標(biāo)，確保藥物警戒活動(dòng)持續(xù)符合要求。

       建議MAH將藥物警戒委托工作納入MAH質(zhì)量管理體系，定期考核評(píng)定委托事項(xiàng)，必要時(shí)對受托方進(jìn)行現(xiàn)場審核，根據(jù)審核結(jié)果可要求受托方對藥物警戒相關(guān)工作進(jìn)行糾正和預(yù)防，確保藥物警戒工作持續(xù)符合要求。

       7．信息注冊與更新

       信息注冊與更新要點(diǎn)梳理如下：

       7.1.國家不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的注冊和維護(hù)

       1) MAH應(yīng)當(dāng)在取得首 個(gè)藥品批準(zhǔn)證明文件后的30日內(nèi)，在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中完成信息注冊。注冊的用戶信息和產(chǎn)品信息發(fā)生變更的，應(yīng)當(dāng)自變更之日起的30日內(nèi)完成信息更新。

       2) MAH藥物警戒負(fù)責(zé)人信息也應(yīng)當(dāng)在國家不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中登記，相關(guān)信息發(fā)生變更的，藥物警戒負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)自變更之日起30日內(nèi)完成更新。

       參考文獻(xiàn)

       [1] NMPA官網(wǎng)及江蘇省等各省藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)