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CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 云天 天然產(chǎn)物單寧酸作用機(jī)制新解:有效抑制鐵死亡

天然產(chǎn)物單寧酸作用機(jī)制新解:有效抑制鐵死亡

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作者:云天  來(lái)源:CPHI制藥在線(xiàn)
  2022-08-25
單寧酸又被稱(chēng)作鞣酸,是沒(méi)食子酸和葡萄糖縮合產(chǎn)物。研究人員發(fā)現(xiàn),3'-O-沒(méi)食子?;磻?yīng)可以增強(qiáng)單寧酸的自由基捕獲能力,從而增強(qiáng)其鐵死亡抑制作用。單寧酸鐵死亡抑制作用比母體(β-PGG)強(qiáng)也歸因于沒(méi)食子?;?

       單寧酸(tannic acid,圖一)又被稱(chēng)作鞣酸,是沒(méi)食子酸和葡萄糖縮合產(chǎn)物。單寧酸屬于多酚類(lèi)天然產(chǎn)物,多酚結(jié)構(gòu)可以與多糖、蛋白質(zhì)、生物堿和金屬離子等結(jié)合或絡(luò)合,且可以捕捉自由基,具有抗氧化功能?,F(xiàn)已證實(shí),單寧酸可用于咽喉炎、扁桃腺炎、痔瘡、皮膚皰疹、腫瘤、肥胖、細(xì)菌感染等諸多疾病的治療。廣泛的應(yīng)用,使得越來(lái)越多的研究人員探索單寧酸的作用機(jī)制。最近,研究人員發(fā)現(xiàn)了單寧酸的新作用機(jī)制,可有效抑制鐵死亡,為單寧酸的進(jìn)一步藥物開(kāi)發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。

單寧酸及其母體結(jié)構(gòu)式

       圖一 單寧酸及其母體結(jié)構(gòu)式

       在新的研究中,研究人員使用經(jīng)典的鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin來(lái)誘導(dǎo)鐵死亡。該藥物可以阻斷谷胱甘肽(GSH)的合成,造成脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)的積累。在亞鐵離子存在的條件下,脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)轉(zhuǎn)化為活性氧(ROS)或活性氮(RNS),進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞死亡,即鐵死亡。鑒于LPO積累在鐵死亡中的關(guān)鍵作用,研究人員使用H2DCFDA(2',7'-二氯二氫熒光素二乙酸酯探針)對(duì)LPO的積累情況進(jìn)行研究(圖三)。

正常和鐵死亡骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的熒光影像

       圖二 正常和鐵死亡骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的熒光影像

       如圖三所示,細(xì)胞未經(jīng)erastin處理則不發(fā)綠色熒光(圖二A),在接受erastin處理顯示出很強(qiáng)的綠色熒光(圖二B),而這種熒光作用可以被Fer-1抑制(圖二C,erastin+Fer-1);同樣的抑制作用被發(fā)現(xiàn)于鞣酸及其母體(β-PGG)(圖二D-G)。

       進(jìn)一步的熒光對(duì)比研究顯示,經(jīng)β-PGG和鞣酸處理的樣本(50μM)的熒光強(qiáng)度顯著低于erastin對(duì)照組,而50個(gè)μM β-PGG和50個(gè)μM鞣酸組之間存在顯著差異。(圖三)

熒光強(qiáng)度對(duì)比

       圖三 熒光強(qiáng)度對(duì)比

       活細(xì)胞數(shù)研究發(fā)現(xiàn),活細(xì)胞百分比Fer-1>鞣酸>β-PGG,提示鐵死亡抑制能力Fer-1>鞣酸>β-PGG。研究顯示,50μM單寧酸可完全抑制bmMSCs的鐵死亡,這種抑制水平相當(dāng)于1μM Fer-1。(圖四)

活細(xì)胞數(shù)研究

       圖四 活細(xì)胞數(shù)研究

       接著,研究人員對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行了機(jī)理解釋?zhuān)瑘D五A為Fer-1的鐵死亡抑制作用機(jī)制:Fer-1主要通過(guò)芳香仲胺N原子充當(dāng)電子受體、氫原子供體和亞鐵離子配體來(lái)抑制鐵死亡。圖五B為單寧酸的鐵死亡抑制作用機(jī)制:?jiǎn)螌幩嶂袥](méi)食子酰基包含三個(gè)相鄰的酚羥基,其可以一起結(jié)合亞鐵離子形成五元環(huán)配合物,這也是單寧酸抑制作用強(qiáng)于其母體(β-PGG)的原因所在。

Fer-1和單寧酸抗鐵死亡機(jī)制分析

       圖五 Fer-1和單寧酸抗鐵死亡機(jī)制分析

       亞鐵與單寧酸、β-PGG和Fer-1絡(luò)合的紫外可見(jiàn)光譜分析發(fā)現(xiàn),F(xiàn)er-1與亞鐵溶液混合會(huì)顯著改變紫外光譜,提示發(fā)生了絡(luò)合,但未觀察到明顯的紅移,提示亞鐵離子的插入并未擴(kuò)展共軛芳族體系(圖五A)。與Fer-1不同,單寧酸和β-PGG與亞鐵溶液混合會(huì)發(fā)生32nm和22-nm 紅移。單寧酸亞鐵絡(luò)合物的峰強(qiáng)度顯著高于β-PGG亞鐵絡(luò)合物的峰強(qiáng)度。(圖五B)。提示單寧酸比β-PGG的亞鐵絡(luò)合作用更強(qiáng)。

亞鐵與單寧酸、β-PGG和Fer-1絡(luò)合的紫外可見(jiàn)光譜分析

       圖六 亞鐵與單寧酸、β-PGG和Fer-1絡(luò)合的紫外可見(jiàn)光譜分析

       總之,本研究使用erastin介導(dǎo)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bmMSCs)鐵死亡模型,以Fer-1作為陽(yáng)性對(duì)照,評(píng)估了山茱萸豆中發(fā)現(xiàn)的單寧酸及其母體(β-PGG)的鐵死亡抑制活性。結(jié)果顯示,天然單寧酸可通過(guò)自由基捕獲和亞鐵絡(luò)合途徑抑制bmMSCs的鐵死亡。與Fer-1利用亞鐵絡(luò)合引發(fā)催化循環(huán)相反,單寧酸抑制鐵死亡的途徑包括亞鐵絡(luò)合(間接捕獲自由基途徑)和直接自由基捕獲途徑。此外,研究人員發(fā)現(xiàn),3'-O-沒(méi)食子?;磻?yīng)可以增強(qiáng)單寧酸的自由基捕獲能力,從而增強(qiáng)其鐵死亡抑制作用。單寧酸鐵死亡抑制作用比母體(β-PGG)強(qiáng)也歸因于沒(méi)食子?;1狙芯拷沂玖藛螌幩峥?strong>鐵死亡機(jī)制,為該天然產(chǎn)物的藥物開(kāi)發(fā)提供了新的理論基礎(chǔ)。

       參考文獻(xiàn):

       1. Tannic Acid as a Natural Ferroptosis Inhibitor: Mechanisms and Beneficial Role of 3'-O-Galloylation,2020;

       2. 單寧酸的生物活性研究進(jìn)展,2015;

       3. Multivalent Polypeptide and Tannic Acid Cooperatively Iron-Coordinated Nanohybrids for Synergistic Cancer Photothermal Ferroptosis Therapy,2022.       

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