近日，非奈利酮（finerenone，圖一）被我國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)上市，用于2型糖尿病相關(guān)的慢性腎 臟病成人患者的治療。此前，非奈利酮（finerenone）在2021年已經(jīng)被提前列入我國糖尿病腎病（DKD）診療指南，與RASi和SGLT-2i一同成為糖尿病腎?。―KD）治療的"三駕馬車"。此次正式上市，意味著非奈利酮這駕"馬車"在我國正式啟動。
圖一 非奈利酮（finerenone）結(jié)構(gòu)式
一．關(guān)于糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）
非奈利酮的適應(yīng)癥為糖尿病腎病，該疾病是一種由糖尿病引起的慢性腎病，發(fā)病機制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性白蛋白尿排泄升高、腎小球濾過率進行性下降，最終可發(fā)展為終末期腎 臟疾病。糖尿病腎病是引起終末期腎 臟疾病的主要原因。
糖尿病腎病患者的主要死因是心血管并發(fā)癥，研究顯示，糖尿病腎病患者合并心血管疾病的死亡風(fēng)險是單純糖尿病患者的3倍，是糖尿病腎病患者的2倍。由此，《KDIGO臨床實踐指南：慢性腎 臟疾病患者的糖尿病管理》和中華醫(yī)學(xué)會制訂《糖尿病腎 臟疾病臨床診療中國指南》均強調(diào)在糖尿病腎病的治療過程中要兼顧延緩腎 臟疾病進展和降低心血管并發(fā)癥風(fēng)險。
二．關(guān)于鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）
非奈利酮屬于鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑主要分為甾體和非甾體兩類。甾體類代表藥物為第一代拮抗劑螺內(nèi)酯，以及第二代拮抗劑依普利酮。螺內(nèi)酯是非特異性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，對射血分?jǐn)?shù)降低型心衰、難治性高血壓、醛固酮增多癥等疾病療效顯著，同時還可減少慢性腎病患者的蛋白尿，延緩慢性腎病進展。但由于螺內(nèi)酯的選擇性低，存在抗雄激素和孕激素相關(guān)副作用。相比而言，第二代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑--依普利酮的選擇性高，不良反應(yīng)也大大降低，但其阻斷鹽皮質(zhì)激素受體的作用低于螺內(nèi)酯40倍。
第三代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（包括非奈利酮、埃沙西林酮、阿帕利酮等）正是在第一代和第二代拮抗劑存在相應(yīng)不足的大背景下產(chǎn)生。他們具有選擇性高于螺內(nèi)酯，而抗鹽皮質(zhì)激素受體的作用高于依普利酮的特點。因此，第三代鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的臨床應(yīng)用前景被普遍看好。
三．關(guān)于非奈利酮（Finerenone，Kerendia）
非奈利酮是拜耳（Bayer）公司旗下一款"first-in-class"非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，2021年7月，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)非奈利酮在美國上市，用于治療伴有慢性腎?。–KD）的Ⅱ型糖尿病患者。非奈利酮的Ⅲ期臨床試驗（FIDELIO-DKD）證實非奈利酮可為Ⅱ型糖尿病腎病患者帶來心、腎雙重獲益，且具有良好的安全性?；诖耍覈?021年發(fā)布的《糖尿病腎 臟疾病臨床診療中國指南》中已推薦非奈利酮作為糖尿病腎病患者降低尿白蛋白以及合并心血管病并發(fā)癥的治療藥物。這是該指南繼腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑（renin-angiotensin system inhibitor，RASi）和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）之后的推薦的糖尿病腎病治療的最新藥物。
四．非奈利酮的合成
圖二 非奈利酮（Finerenone）專利合成路線
非奈利酮（Finerenone）的專利合成路線如圖二所示，該工藝以4-溴-2-羥基苯甲酸為起始原料，經(jīng)醚化-酯化反應(yīng)、Red-Al還原反應(yīng)得到4-溴-2-甲氧基苯甲醛；再經(jīng)過Ullman氰化反應(yīng)、Knoevenagel縮合反應(yīng)，得到Z-型及E-型不飽和酰胺；該酰胺與4-氨基-5-甲基吡啶-2-酮環(huán)合構(gòu)建1，4-二氫吡啶結(jié)構(gòu)，然后經(jīng)O-烷基化反應(yīng)，得到非奈利酮（Finerenone）的外消旋體；非奈利酮（Finerenone）消旋體經(jīng)動力學(xué)拆分，得到4S-型光學(xué)異構(gòu)體--非奈利酮（Finerenone）。
參考資料：
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3. 丁雪婷,許佑君.非奈利酮(Finerenone,Kerendia)[J].中國藥物化學(xué)雜志,2022,32(05):418.
4. 米未,馬鑫,金玉潔.非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑finerenone[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2016,31(01):111-115.
作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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