干眼癥治療藥物的研究進(jìn)展

        干眼癥指以淚膜穩(wěn)定性下降為主要特征并伴有眼部不適的一類多因素眼表疾病，常見癥狀包括干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感和視力波動(dòng)等。國(guó)外流行病學(xué)研究表明，干眼癥的患病率為5%～35%。我國(guó)干眼癥患者的就診量達(dá)眼科就診量的30%以上，干眼癥的主要發(fā)病機(jī)制包括淚液動(dòng)力學(xué)異常和眼表上皮異常。淚液動(dòng)力學(xué)異常包括淚液的產(chǎn)生、排出、神經(jīng)與激素調(diào)節(jié)、淚膜組成等功能失調(diào)；眼表上皮異常主要包括鱗狀上皮化生及角膜緣干細(xì)胞缺乏兩類。其特征性病理改變?yōu)闇I腺組織灶性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增值，腺體組織進(jìn)行性破壞，致使腺體分泌功能下降甚至喪失。

       1.輕度干眼癥的治療藥物

       人工淚液

       人工淚液已成為干眼癥治療的基礎(chǔ)用藥，可替代人體淚液的作用，使眼表得到潤(rùn)滑，增加其潤(rùn)濕度，稀釋其可溶性炎癥介質(zhì)的濃度，降低淚液滲透壓，以達(dá)到治療效果。目前可供選擇的人工淚液種類較多，也是臨床使用頻率較高的一線藥物，如聚乙烯醇、甲基纖維素類、玻璃酸鈉類、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸等。在售的多數(shù)人工淚液含有防腐劑（如苯扎氯銨），長(zhǎng)時(shí)間使用可能損傷角結(jié)膜上皮，新型脂質(zhì)體原位凝膠人工淚液制劑是一種新型人工淚液，同時(shí)含有脂質(zhì)和水液成分，該制劑模擬天然淚液并具有潤(rùn)滑淚膜作用，具有良好的耐受性，相信今后會(huì)有較廣泛的發(fā)展空間。

       2.中重度干眼癥的治療藥物

       2.1免疫抑制劑

       環(huán)孢素滴眼液治療干眼癥是近年的研究熱點(diǎn)，已被美國(guó)眼科學(xué)會(huì)列為干眼癥治療的首選方案，它能明顯改善患者干眼癥的癥狀和體征，在臨床試驗(yàn)及治療過程中觀察到的較常見不良反應(yīng)為眼部灼燒。

       Restasis于2002年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是全球首 個(gè)用于治療中重度淚液缺乏型干眼癥的藥物，它是一種O/W型乳劑。環(huán)孢素在水中不溶，制備時(shí)要用蓖麻油和聚山梨酯80溶解，處方中的卡波姆有乳化和增稠作用，但在水中溶脹后不能過濾除菌，需另行熱壓滅菌。

       Cequa是一種納米膠束水溶液，處方中的聚氧乙烯氫化蓖麻油和辛基酚聚氧乙烯醚-40形成的嵌段聚合物膠束可作為載體增加藥物的溶解度，親水性的外殼使其能穿過淚膜的水層到達(dá)眼表，然后釋放親脂性內(nèi)核中負(fù)載的環(huán)孢素，使藥物滲透進(jìn)入眼組織。該膠束的平均粒徑為22nm，有利于藥物進(jìn)入角膜和結(jié)膜。相比于乳劑，膠束溶液澄清透明、不良反應(yīng)小，因此患者依從性更好。

       Ikervis是歐洲首 個(gè)獲批的治療干眼癥的處方藥，是一種陽離子納米乳劑，可延長(zhǎng)藥物在眼部的保留時(shí)間，與Restasis和Cequa的推薦用法（每日2次）不同，其推薦用法為睡前1滴、每日1次。處方中的西他氯銨是陽離子表面活性劑，使該乳劑荷正電并延長(zhǎng)了環(huán)孢素在眼表的保留時(shí)間，它是苯扎氯銨3個(gè)不同取代同系物中親脂性最好的1個(gè)，0.005％的用量即能起到防腐作用。

       CyclASol（NCT04523142）是德國(guó)Novaliq GmbH基于其無水藥物遞送技術(shù)平臺(tái)EyeSol開發(fā)的0.1％環(huán)孢素滴眼液，其在美國(guó)進(jìn)行的第二項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)已獲得積極結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在第29天時(shí)，接受CyclASol治療的患者癥狀改善顯著優(yōu)于對(duì)照組，應(yīng)答者比例也更高，且藥物兩周就觀察到起效。Novaliq計(jì)劃與美國(guó)FDA討論試驗(yàn)最新結(jié)果和遞交新藥申請(qǐng)（NDA）的下一步行動(dòng)。國(guó)內(nèi)，沈陽興齊制藥公司的3類仿制藥0.05％環(huán)孢素滴眼液（Ⅱ），已于2020年6月獲批上市，商品名為茲潤(rùn)。

       2.2整合素抑制劑

       利非斯特是一種新型的小分子整合素抑制劑和LFA-1拮抗藥，能阻斷LFA-1與其同源配體細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）的相互作用，干擾引起干眼癥的角膜與結(jié)膜組織的ICAM-1過度表達(dá)。利非斯特和環(huán)孢素一樣，可作為使用人工淚液仍不能緩解癥狀的中重度干眼癥患者的治療選擇。

       Xiidra是愛爾蘭夏爾公司開發(fā)的5.0％利非斯特滴眼液，2016年被FDA批準(zhǔn)用于治療干眼癥的癥狀和體征，其中體征包括眼部血管擴(kuò)張、結(jié)膜水腫、分泌物增多等。Xiidra為澄清無色至淺棕黃色溶液，pH7.0～8.0；Xiidra比Restasis起效更快，并且在2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中均顯示出用藥2周就能改善干眼癥癥狀的情況，

       2.3皮質(zhì)類固醇激素

       Eysuvis是Kala Pharmaceuticals公司開發(fā)的0.25％氯替潑諾混懸型滴眼液，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療干眼癥的皮質(zhì)類固醇激素藥物。它主要用于干眼癥癥狀和體征的短期治療（一般為2周），用法為每日4次。該藥雖為激素類藥物，但臨床試驗(yàn)顯示其引起眼內(nèi)壓升高或白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)較低，總體來說安全有效。該產(chǎn)品采用Ampplify藥物遞送技術(shù)，主要通過控制納米粒的粒徑和在納米粒表面覆蓋能防止黏液附著的包衣，從而增強(qiáng)藥物穿透黏液屏障的能力，提高藥物達(dá)到眼部組織的濃度。

       2.4半氟化烷烴

       全氟己基辛烷是一種半氟化烷烴，為透明、惰性、無毒的兩親性液體，折射率與水近似，可避免視線模糊，能增加淚膜厚度和脂質(zhì)層厚度，使淚膜重建，阻止淚液蒸發(fā)，從而提高淚膜的穩(wěn)定性和質(zhì)量。它的表面張力極低，且不含有任何防腐劑。

       Nova Tears是Novaliq GmbH基于EyeSol技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的產(chǎn)品，成分為100％全氟己基辛烷，作為醫(yī)療器械已于2013年獲歐盟認(rèn)證，用于減輕蒸發(fā)型干眼癥的相關(guān)癥狀。在一項(xiàng)以家兔為干眼癥模型的試驗(yàn)中，通過觀察脂質(zhì)層等級(jí)、淚液蒸發(fā)率、淚液體積和淚液滲透性的變化來判斷該產(chǎn)品對(duì)淚液動(dòng)力學(xué)的體內(nèi)影響，結(jié)果顯示此類烷烴在眼表能表現(xiàn)出良好的擴(kuò)散能力，改善了脂質(zhì)層等級(jí)，能穩(wěn)定淚膜脂質(zhì)層，從而緩解蒸發(fā)型干眼癥癥狀。另外，該產(chǎn)品（命名為NOV03）作為第一種能緩解與瞼板腺功能障礙相關(guān)的蒸發(fā)型干眼癥的藥物，目前在美國(guó)正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

       3.臨床試驗(yàn)中的候選藥物

       目前有多種候選藥物正在開展臨床試驗(yàn)。其中基于抗炎治療策略的產(chǎn)品包括：采用新型半氟化烷烴載體的環(huán)孢素制劑CyclASol、通過抑制淚腺中的T淋巴細(xì)胞而發(fā)揮抗炎作用的蛋白抑制劑voclosporin、促炎性活性醛類物質(zhì)抑制劑reproxalap等。具有新作用機(jī)制的候選藥物包括：OysterPoint公司在研的OC-02鼻噴劑，通過刺激鼻內(nèi)三叉神經(jīng)而促進(jìn)淚腺淚液產(chǎn)生。

       隨著大眾護(hù)眼意識(shí)的不斷加強(qiáng)，干眼癥用藥市場(chǎng)正在擴(kuò)容。專注于眼科藥物開發(fā)的國(guó)內(nèi)外藥企，針對(duì)改善干眼癥輕癥的人工淚液類產(chǎn)品線已然成熟，我國(guó)就有26個(gè)品規(guī)玻璃酸鈉滴眼液、17個(gè)品規(guī)羥丙甲纖維素滴眼液獲批上市。但對(duì)于中重度干眼癥，臨床上有效藥物稀缺，治療難度大。隨著干眼癥病理機(jī)制的進(jìn)一步闡明和治療新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，不斷有候選藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，制藥企業(yè)也紛紛重磅出擊，表明干眼癥藥物開發(fā)的黃金期已經(jīng)到來。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]孫子璇,陶濤,趙雁.眼干燥癥治療藥物的藥效評(píng)價(jià)方法和產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2021,52(12):1575-1583.

       [2]陸海,馬一平.干眼癥的臨床治療進(jìn)展[J].天津藥學(xué),2020,32(04):62-66.

       作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。