新型眼部給藥制劑的研究進(jìn)展

       眼是人體中最精密的器官之一，它具有獨特的解剖學(xué)和生理學(xué)特點。通常以晶狀體平面為界，將眼分為眼前段和眼后段。眼部給藥制劑是指直接用于眼部發(fā)揮局部治療作用或經(jīng)眼部進(jìn)入體循環(huán)，發(fā)揮治療作用的藥物制劑。眼部給藥是治療眼局部疾病的主要給藥途徑，與全身給藥相比，其更利于藥物在靶部位富集并能減少全身不良反應(yīng)。目前市售眼用制劑90%以上為滴眼液和軟膏劑等傳統(tǒng)劑型，主要缺陷為生物利用度低、不良反應(yīng)較大、患者順應(yīng)性差。近年來，眼部給藥系統(tǒng)臨床應(yīng)用上取得了很大進(jìn)展，許多以延長藥物在眼表滯留時間、增加眼表組織的滲透性和提高眼部靶組織的生物利用度為目的的新劑型已上市。

       1. 眼前段疾病治療的上市新劑型

       1.1 干眼癥

       Restasis是第一個市售眼用乳劑，是由Allergan公司研制的環(huán)孢素A眼用乳劑（0.05%），用于治療眼部炎癥所導(dǎo)致的干眼癥。本品于2002年12月在美國批準(zhǔn)上市，目前未在中國和歐洲上市。Restasis是O/W型陰離子納米乳劑，親脂性的環(huán)孢素A分散在油相中，納米級別的脂肪乳劑發(fā)揮了儲庫作用，延長了藥物在角膜的停留時間。

       Soothe XP是Bausch&Lomb研制的一款O/W陰離子納米乳劑滴眼液，于2010年8月在美國批準(zhǔn)上市。Soothe XP含有的礦物油可以幫助修復(fù)淚膜的脂質(zhì)層，減少淚液的蒸發(fā)，從而緩解干眼癥狀。

       Cationorm和Ikervis是Santen SAS公司研制兩款陽離子納米乳劑滴眼液，Cationorm于2008年5月在歐洲批準(zhǔn)上市。Cationorm不包含任何藥物成分，礦物油作為活性成分分散在水相中。Ikervis于2015年3月獲歐盟委員會批準(zhǔn)上市，其活性藥物成分為環(huán)孢素（0.1%），用于治療重度干眼癥。Ikervis是目前已上市的眼用制劑中環(huán)孢素濃度最高的產(chǎn)品。由于在生理pH下角膜上皮帶負(fù)電荷，帶正電荷的納米乳劑能與角膜細(xì)胞和表面黏蛋白發(fā)生靜電作用，從而提高乳滴的角膜黏附性和滲透性。

       Cequa是Sun Pharma的一款環(huán)孢素A納米膠束制劑（0.09%），用于提高淚液產(chǎn)量，治療干眼癥，于2018年8月在美國批準(zhǔn)上市。Cequa的平均膠束大小為（22.4±0.411）nm，納米級別的尺寸有助于藥物進(jìn)入角膜和結(jié)膜細(xì)胞，提高了眼表的滲透性。

       1.2 青光眼

       Timoptic-XE是Valeant Pharms研制的馬來酸噻嗎洛爾離子敏感型眼用即型凝膠，它有0.25%和0.5%2個規(guī)格，于1993年11月在美國批準(zhǔn)上市。Timoptic-XE可以以低黏度溶液形態(tài)滴入眼中，與淚液中的陽離子相互作用而相變成半固體凝膠。凝膠在內(nèi)眼角形成了臨時鼻淚管栓塞，減緩了主藥通過鼻淚管排出眼內(nèi)的速率。

       Xelpros是Sun Pharma公司研制的拉坦前列素眼用乳劑（0.005%），用于降低開角型青光眼或高眼壓癥患者的眼內(nèi)壓，于2018年9月獲FDA批準(zhǔn)上市。Xelpros采用了溶脹膠束微乳技術(shù)開發(fā)：將非離子表面活性劑與主藥的油溶液混合均勻后，逐步滴入水相，形成了透明微乳劑。

       1.3 眼前段炎癥

       Durezol是Novatis公司研制的二氟潑尼酯眼用納米乳劑滴眼液（0.05%），用于治療前葡萄膜炎癥和眼科手術(shù)后相關(guān)的炎癥，于2008年6月在美國批準(zhǔn)上市。二氟潑尼酯易發(fā)生水解，在眼內(nèi)的活性成分實際為二氟潑尼酯羥基。

       Inveltys是Kala公司研制的氯替潑諾納米混懸滴眼液（1%），用于治療眼部手術(shù)后的疼痛和炎癥，于2018年8月獲FDA批準(zhǔn)上市。

       1.4 手術(shù)后眼部疼痛

       Dextenza是Ocular Therapeutix公司研制的地塞米松眼用水凝膠植入劑（0.4mg），用于治療眼科手術(shù)后眼部疼痛，于2018年11月在美國批準(zhǔn)上市。Dextenza為3mm熒光黃色圓柱型棒狀物，于手術(shù)后插入淚小管，水凝膠與淚液中水分接觸后迅速膨脹，直至牢固地固定在淚小管中，給藥時問長達(dá)30d。由于Dextenza是生物可降解的，在給藥過程中不斷降解和液化，通過鼻淚管吸收，因此不需要手術(shù)移除。

       2. 眼后段疾病治療的上市新劑型

       2.1 巨細(xì)胞病**視網(wǎng)膜炎

       Vitrasert是Bausch&Lomb公司研制的更昔洛韋玻璃體植入劑，于1996年3月獲得FDA批準(zhǔn)上市，1997年3月獲歐盟委員會批準(zhǔn)上市。是目前治療巨細(xì)胞病**視網(wǎng)膜炎的主要手段。Vitrasert通過手術(shù)縫合到鞏膜的睫狀體區(qū)域，因為Vitrasert是非生物降解的，一旦藥物完全釋放，需要重新手術(shù)取出裝置。

       2.2 葡萄膜炎

       Retisert是Bausch&Lomb公司研制的一種氟輕松醋酸酯玻璃體植入體（0.59mg），于2004年11月獲批，成為美國FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療慢性非感染性葡萄膜炎的藥物。Retisert需要手術(shù)植入，藥物以圓柱形小片存在，有效期可達(dá)30個月，能有效地控制葡萄膜炎的發(fā)展。Retisert是非生物降解的，藥物釋放完后需要手術(shù)取出。

       2.3 糖尿病性黃斑水腫

       Iluvien是Alimera Sciences公司研制的一種可注射的、非生物降解的氟輕松醋酸酯玻璃體植入劑，用于治療糖尿病性黃斑性水腫和葡萄膜炎，于2012年2月獲歐盟委員會批準(zhǔn)上市，2014年9月獲FDA批準(zhǔn)上市，有效期可達(dá)18-36個月。這種植入劑不需要手術(shù)植入，使用注射器將產(chǎn)品經(jīng)過鞏膜注入玻璃腔內(nèi)，患者順應(yīng)性好，但藥物釋放完后需要手術(shù)取出裝置。

       Ozurdex是Allergan公司研制的一種可注射、生物可降解的地塞米松玻璃體植入劑（0.7mg），用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞或視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞引起的黃斑水腫、糖尿病性黃斑性水腫、非感染性葡萄膜炎。Ozurdex于2009年6月獲FDA批準(zhǔn)上市，這是FDA批準(zhǔn)的第一個用于眼部適應(yīng)證的生物可降解制劑，于2010年7月獲歐盟委員會批準(zhǔn)上市。2017年10月，Ozurdex獲得國內(nèi)上市批準(zhǔn)，中文名為“傲迪適”，是我國首 個獲批的用于治療黃斑水腫的玻璃體腔給藥藥品。Ozurdex為6.5mm×0.45mm的桿狀物，通過22G針頭的注射器注入玻璃體內(nèi)，有效期可達(dá)6個月。該植入物不需要手術(shù)取出。

       2.4年齡相關(guān)性黃斑病變

       Eylea（阿波西普）玻璃體注射劑是由Bayer公司和Regeneron公司研發(fā)并于2011年11月獲得FDA上市批準(zhǔn)，用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性黃斑性水腫、視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫和糖尿病性視網(wǎng)膜病變。Eylea是一種新型玻璃體內(nèi)注射用人體血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抑制劑，是一種重組融合蛋白，由VEFG受體1和2的胞外區(qū)與人體免疫球蛋白G1的可結(jié)晶片段融合而成。2018年2月Eylea在國內(nèi)獲批。目前本品已在全球100多個國家獲準(zhǔn)上市。

       2.5 脈絡(luò)膜新生血管形成

       Visudyne是Novartis公司研發(fā)的一種光激活的脂質(zhì)體靜脈注射液，用于治療由年齡相關(guān)性黃斑變性引起的脈絡(luò)膜新生血管形成，于2000年4月在美國批準(zhǔn)上市，2000年7月在歐洲批準(zhǔn)上市。Visudyne治療分為2個步驟，同時需要藥物和激光。首先靜脈注射維替泊芬，15min后，用非熱性二極管激光（698nm）照射病灶83S，活化維替泊芬。

       由于眼部的復(fù)雜生理結(jié)構(gòu)和諸多屏障的存在，用于治療眼部疾病的有效藥物傳遞一直是藥劑研究者的一大挑戰(zhàn)?；诩{米顆粒的藥物遞送和原位凝膠、植入劑等新型眼部給藥系統(tǒng)，不僅可以增加難溶藥物的溶解度，提高藥物在眼組織的生物利用度，還可延長藥物的角膜滯留時間、減少用藥次數(shù)、提高患者的依從性和降低藥物的不良反應(yīng)，在新型眼部給藥系統(tǒng)中展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]李秀敏,湯湛,王俏.眼部給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2021,38(18):2296-2304.

       [2]周湘穎,李佳俐,王亞敏,操鋒.新劑型在眼部給藥系統(tǒng)的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2020,29(01):55-62.

       作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。