人生長激素（hGH）是由腦垂體前葉中的生長激素細胞合成、存儲和分泌的一種肽類激素，主要生理功能為促進身體各組織、器官及骨骼中受體細胞的蛋白質(zhì)合成和脂肪分解，從而調(diào)節(jié)機體代謝和生長發(fā)育，是人體內(nèi)最重要的促進生長的激素。20世紀80年代末期，研究者們利用基因重組技術，獲得了氨基酸序列及組成與天然人生長激素完全相同的重組人生長激素（rhGH），逐漸成為治療各種生長激素缺乏癥及并發(fā)癥的首選藥物。
作為一種多肽分子，rhGH存在穩(wěn)定性差、易失活或分解、體內(nèi)半衰期短等問題。目前臨床使用的rhGH凍干粉針制劑或水針制劑均需長期頻繁皮下或肌肉注射給藥，注射部位常出現(xiàn)疼痛紅腫、皮下硬結和脂肪萎縮等副作用。在制劑生產(chǎn)和運輸過程中，rhGH分子也容易受不當干燥方式和路途顛簸等因素的影響而失去藥物活性。因此，開發(fā)新型rhGH給藥系統(tǒng)有著極其重要的研究意義和臨床價值。
目前新型rhGH給藥系統(tǒng)研究主要集中在兩個方向：①通過對rhGH進行化學修飾、構建融合蛋白、構建rhGH緩釋微球給藥系統(tǒng)等方法，延長rhGH體內(nèi)半衰期，實現(xiàn)長效治療，降低注射頻率；②開發(fā)rhGH新型給藥方式以避免注射，主要包括經(jīng)皮給藥、肺部給藥和鼻腔黏膜給藥。
1. rhGH長效制劑
1.1 化學修飾
對rhGH進行化學修飾，增加其分子量、表觀尺寸等理化性質(zhì)，可以降低rhGH的腎 臟清除率，延長其體內(nèi)半衰期，實現(xiàn)長效治療。目前，研究最多的是利用聚乙二醇（PEG）及其衍生物通過共價鍵方式對rhGH進行結構修飾。這是由于PEG是一種具有生物惰性且無免疫原性的線性大分子聚合物，對rhGH進行PEG化修飾，可以避免rhGH被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取，并且其經(jīng)腎 臟過濾后，清除率較低。
金賽增：金賽增是我國長春金賽藥業(yè)研發(fā)的PEG化rhGH長效制劑，為rhGH與分支型PEG組成的共價偶聯(lián)物。在I期臨床試驗中，患有GHD的兒童單次給藥后，IGF-Ⅰ水平升高并能持續(xù)一周，與每日持續(xù)注射rhGH沒有顯著差異。在對健康成人進行單劑量給藥的耐受性試驗和藥代動力學試驗中，在測試的所有劑量水平下，受試者均表現(xiàn)出良好的耐受性，并具有更長的半衰期和較低的血漿清除率，且無明顯的rhGH蓄積。金賽增于2014年被原國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準上市，成為全球首支上市的PEG化學修飾的長效rhGH注射液。
PEG化修飾rhGH技術已經(jīng)較為成熟，但仍然存在一些問題。例如，對rhGH進行PEG修飾時，可被修飾的位點較多，從而增大了純化難度，增加了生產(chǎn)成本；PEG化修飾在延長rhGH體內(nèi)作用時間的同時會阻礙其與受體的結合，使rhGH活性降低。
1.2 融合蛋白
通過基因工程等技術，選用半衰期較長、分子量較大的蛋白分子為載體與rhGH構建具有雙重功能的融合蛋白，可以減少rhGH與受體的結合數(shù)量，降低受體介導的清除效應。國內(nèi)外多家制藥公司對rhGH融合蛋白開展了研發(fā)，包括將rhGH與白蛋白、免疫球蛋白片段、GH受體的細胞外GH結合蛋白片段、人絨毛膜促性腺激素C端肽等融合，
Sogroya：諾和諾德的Sogroya是FDA批準的首 個新型的長效rhGH制劑。Sogroya由天然hGH修飾具有非共價白蛋白結合特性的脂肪酸部分的側鏈，能夠可逆地、廣泛地與內(nèi)源性循環(huán)白蛋白結合，延遲rhGH的消除效應，從而延長作用時間。FDA于2020年9月批準其用于成人生長激素缺乏癥（AGHD）。2020年10月在中國獲批IND，受理號為CXSL2000184、CXSL2000185。
融合蛋白在保留治療性蛋白生物活性的同時也具有一些抗體的性質(zhì)，rhGH融合的蛋白片段是否會導致一些尚未發(fā)現(xiàn)的細胞**等副作用仍需要進行長期監(jiān)測。除此之外，融合蛋白表達量低、分離純化復雜、價格高昂等問題也限制著其進一步發(fā)展。
1.3 緩釋微球
將蛋白類藥物吸附或分散在可生物降解的高分子材料中，制備成粒徑為1~300μm的球狀微粒，在體液的溶蝕作用和藥物濃差推動作用下，可以實現(xiàn)蛋白類藥物的緩慢釋放。目前已研究報道的rhGH緩釋微球主要以乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、聚乳酸（PLA）、透明質(zhì)酸（HA）等高分子作為微球骨架材料。
Nutropin Depot是由美國Genentech公司開發(fā)的第一個PLGA緩釋微球為載體的rhGH長效制劑，于1999年獲FDA批準?？蓪崿F(xiàn)一個月的持續(xù)釋放。但是Nutropin Depot不良反應為注射后疼痛，注射部位產(chǎn)生結節(jié)和紅斑。并且后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)存在感染和蛋白質(zhì)降解等問題，該產(chǎn)品于2004年退市。
Declage（成人）/Eutropin Plus（兒童）是LG公司推出的以HA緩釋微球為載體的rhGH長效制劑，分別在2007、2009年上市，用于兒童生長激素缺乏癥（PGHD）、Turner 綜合征（TS）、宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR）、特發(fā)性矮?。↖SS）、Prader-Willi綜合征（PWS）、兒童腎功能衰竭，在中國獲批適應證為PGHD、AGHD和TS。
2. 非注射給藥途徑
目前，研究最多的新型給藥途徑主要包括經(jīng)皮給藥、肺部給藥和鼻腔黏膜給藥。
經(jīng)皮給藥：經(jīng)皮給藥具有方便安全、可控釋藥、血藥濃度穩(wěn)定等特點，在藥物遞送領域具有顯著優(yōu)勢和應用潛力。蛋白類藥物由于具有相 對較大的分子尺寸，很難直接跨過皮膚角質(zhì)層屏障而被吸收，為了解決這一問題，研究者們開發(fā)了包括使用微針技術、離子導入、吸收促透劑和超聲導入等各種經(jīng)皮給藥促透技術，促進蛋白類藥物的經(jīng)皮吸收。
肺部給藥：早期研究表明，將rhGH直接注入到成年大鼠下呼吸道中，通過肺后生物利用度可達36%，這顯示出了肺作為rhGH給藥途徑的潛力。隨后，rhGH被制成溶液氣霧劑、干粉等劑型用于肺部給藥。但是由于肺部給藥對rhGH的粒徑和粒徑分布要求較高，同時粒徑分布不均勻則會造成rhGH吸入過程中的損失。除此之外，長期肺部給藥可能導致肺纖維化等副作用。因此，rhGH肺部給藥途徑雖然是一種安全可行的方式，但其仍處于臨床試驗或?qū)嶒炇已芯侩A段。
鼻腔黏膜給藥：鼻腔黏膜由于具有黏膜層薄、有效吸收面積大、蛋白水解酶濃度低等性質(zhì)而成為蛋白類藥物的有效給藥途徑之一。鼻腔黏膜給藥后，rhGH可以通過黏膜中豐富的毛細血管直接進入血液循環(huán)系統(tǒng)，避免肝 臟首過效應，但由于rhGH相 對分子質(zhì)量較大和鼻腔黏膜纖毛的清除作用限制了rhGH吸收，通常需加入各種吸收促進劑來增加吸收。但是，吸收促進劑對鼻腔黏膜存在一定的**，采用rhGH鼻腔黏膜給藥的生物利用度仍然較低。
對于rhGH新型給藥系統(tǒng)，PEG化學修飾、構建融合蛋白和緩釋微球等長效化方法可以有效增加rhGH的體內(nèi)循環(huán)時間，改善其藥代動力學和藥效學性質(zhì)，獲得較好的長效治療效果。新型的經(jīng)皮給藥、肺部給藥和鼻腔黏膜給藥等非注射型給藥途徑，可以規(guī)避長期注射帶來的注射部位紅腫、皮下硬結和脂肪萎縮等問題。目前雖然已經(jīng)有商品化rhGH長效注射制劑在一些國家獲得了上市許可，但頻繁注射給藥帶來的各種問題仍未得到解決。將rhGH長效化與非注射給藥途徑合理結合應成為將來實現(xiàn)rhGH高效遞送的重要研究方向。
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作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。
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