環(huán)糊精（簡稱CD）是一類由吡喃葡萄糖單元通過α-1，4-糖苷鍵鏈接而成的大環(huán)分子，其中最常見的環(huán)糊精分別含有6、7、8個(gè)葡萄糖單元的分子，分別稱為α、β和γ-環(huán)糊精。環(huán)糊精空間結(jié)構(gòu)近似于截錐體，葡萄糖單體的羥基裸露在外側(cè)，這種特殊的分子結(jié)構(gòu)使得環(huán)糊精具有外緣親水、內(nèi)腔疏水的特殊性質(zhì)，脂溶性的藥物分子可以結(jié)合到環(huán)糊精的疏水性腔穴中形成主客體包合物，從而提高藥物溶解度、增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性、降低毒副作用、改善藥物生物利用度及掩蓋藥物本體氣味等，因此在制藥工業(yè)中被廣泛使用。
然而，天然CD在某些方面具有一定局限性，如水溶性低、**大，不利于使用等，利用化學(xué)改性等手段通過對結(jié)構(gòu)中游離羥基的烷基化、羥烷基化或酯化，可合成水溶性好、無定形、物理穩(wěn)定性高、生理**低的CD衍生物，以提高其應(yīng)用性能和應(yīng)用范圍。目前常用的有羥丙基CD、甲基CD和磺丁基CD等。
1．環(huán)糊精在藥物傳遞系統(tǒng)中的作用
藥物增溶：溶解度是藥物本身的重要參數(shù)之一，CD類高分子材料可以與某些難溶性藥物形成包合物，大幅度提高其溶解度，提高藥物溶解度的CD材料多為改性后水溶性較好的CD分子。
提高藥物穩(wěn)定性：藥物-CD包合物可認(rèn)為是在藥物分子周圍構(gòu)建了一層高分子材料的“保護(hù)衣”，阻隔了不穩(wěn)定的藥物分子受到周圍敏感環(huán)境的影響，防止藥物水解、氧化、酶解、異構(gòu)重排等，對藥物穩(wěn)定性的提高程度取決于嵌入CD內(nèi)腔的藥物基團(tuán)對于整體藥物分子穩(wěn)定性的影響，并且與形成的藥物-CD包合物的穩(wěn)定性密切相關(guān)，
降低毒副作用：藥物-CD包合物在一定程度上可降低藥物的給藥劑量，進(jìn)而減少藥物的毒副作用；在某些情況下，CD可抑制藥物結(jié)晶，降低由藥物結(jié)晶所引起的組織**；CD還可通過阻隔藥物分子與血管壁上皮細(xì)胞的直接接觸而減輕藥物對血管的損害。
改善藥物生物利用度及掩味：CD改善藥物的生物利用度主要基于對難溶性藥物溶解性及溶出度的提高，促進(jìn)其胃腸道的有效吸收。此外，通過與藥物形成包合物，CD亦可掩蓋藥物本體的氣味、抑制藥物揮發(fā)等。
2. 環(huán)糊精在已上市醫(yī)藥產(chǎn)品中的應(yīng)用
2.1 天然環(huán)糊精
天然的α-CD、β-CD是最早用于藥物制劑的CD材料，CD在上市制劑中的作用主要有增溶、穩(wěn)定、促進(jìn)溶出、掩蓋物料本體味道等。例如，鹽酸頭孢替安酯片劑遇水后形成凝膠狀結(jié)構(gòu)，減弱了藥物的溶出，與α-CD形成包合物后，α-CD可有效抑制凝膠的形成、加速藥物溶出。前列腺素PGE2是具有類催產(chǎn)素作用的一類化合物，它能夠用于幫助分娩。但PGE2化學(xué)穩(wěn)定性差，在一定環(huán)境下，極易發(fā)生水解、脫水或異構(gòu)化而失去生理活性，這個(gè)缺點(diǎn)使得前列腺素PGE2在給藥途徑和應(yīng)用上都變得極為復(fù)雜。人們將β-CD應(yīng)用到PGE2的藥物分子中，極大地增強(qiáng)了PGE2的穩(wěn)定性，1976年日本市場上出現(xiàn)了一個(gè)環(huán)糊精類藥物Prostarmon E。Prostarmon E藥物在用于分娩中顯現(xiàn)了許多優(yōu)勢，它可以用于對催產(chǎn)素不敏感的人群，幫助分娩同時(shí)也降低了分娩后的出血幾率。
值得強(qiáng)調(diào)的是，未修飾的天然CD，尤其是α-CD、β-CD，注射給藥時(shí)腎**較大，故大部分用于口服和外用制劑，幾乎不用做非腸道給藥的制劑輔料。上市產(chǎn)品中也有以α-CD為穩(wěn)定劑的藥物制劑PGE1-α-CD被批準(zhǔn)用于海綿體內(nèi)注射，其原因可能在于在其處方中，α-CD使用量較小不會導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用。
2.2 改性環(huán)糊精
改性CD種類眾多，目前市場上常用的有甲基化-β-CD（RM-β-CD）、羥丙基-β-CD（HP-β-CD）、SBE-β-CD、羥丙基-γ-CD（HP-γ-CD）等。其主要合成方法均是以CD葡萄糖單體中的C2-OH和C3-OH為修飾位點(diǎn)，進(jìn)行改性。HP-β-CD和SBE-β-CD是已獲FDA批準(zhǔn)的2種可注射型CD輔料。與β-CD相比，HP-β-CD安全性高，水溶性強(qiáng)，但對于藥物的包合能力隨之下降，且羥丙基的取代度越高，包合能力越弱；SBE-β-CD結(jié)構(gòu)中具有羧基，故與藥物間的相互作用既可通過疏水作用，亦可借助藥物與材料間的靜電相互作用，且本身由于帶電而水溶性大幅度提高。迄今為止，以改性CD作為輔料上市的制劑已達(dá)10余種，且數(shù)量不斷增加，尤其在注射劑方面，由于改性后的HP-β-CD和SBE-β-CD等的卓越性能，已有多種注射劑、輸液劑被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床。
輝瑞公司開發(fā)的三唑類抗真菌藥物伏立康唑粉針劑，商品名Vfend，于2002年被FDA批準(zhǔn)上市。伏立康唑有口服制劑和注射劑2種劑型。對于一般情況的真菌感染，采用伏立康唑口服制劑，但對于某些急癥或不能口服給藥的患者，伏立康唑注射劑藥效更為顯著。但伏立康唑溶解度低，pH3時(shí)僅為0.2g·L-1，且水溶液中不穩(wěn)定。目前市售Vfend中以SBE-β-CD為增溶劑，與主藥伏立康唑共溶后凍干，制成粉針劑，使用前復(fù)溶，很好地解決了伏立康唑注射劑開發(fā)中存在的問題。
CD及其衍生物具有獨(dú)特的優(yōu)良性能，可以提高藥物溶解性、穩(wěn)定性，改善其生物利用度、降低毒副作用，在數(shù)十種上市制劑中已有應(yīng)用；但其本身溶解性、腎**等問題依然在某些方面限制了此類材料的進(jìn)一步應(yīng)用，尤其在注射劑領(lǐng)域，CD類輔料的安全性仍然需要密切關(guān)注，故對于此類材料的修飾改性、共混復(fù)合以提高水溶性、降低**仍為研究的重點(diǎn)?？傊谀承┣闆r下，CD具有眾多優(yōu)勢，且可替代**較大的有機(jī)溶劑和表面活性劑，具有廣泛的應(yīng)用前景。
參考文獻(xiàn)：
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[2]錢康,孫海鋒,慈天元,柯學(xué).環(huán)糊精在上市醫(yī)藥產(chǎn)品中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展,2016,40(07):483-489.
作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。
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