相比于口服或注射等全身性給藥，肺部吸入藥物通過(guò)特殊給藥裝置直接進(jìn)入呼吸道發(fā)揮治療作用，已經(jīng)在哮喘和慢性阻塞性肺病治療方面展示出了明顯優(yōu)勢(shì)。到20世紀(jì)70年代，短效β受體激動(dòng)劑、短效M膽堿受體拮抗劑、吸入皮質(zhì)類固醇（ICS）在哮喘和慢性阻塞性肺病的治療方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，代表性藥物包括沙丁胺醇、異丙托溴胺和二丙酸倍氯米松等。這些吸入藥物通常稱為第一代吸入藥物，其作用時(shí)間較短，每日需用藥4~6次。到上世紀(jì)90年代，醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)了第二代長(zhǎng)效吸入藥物，實(shí)現(xiàn)了每日2次的給藥頻率，代表性藥物有福莫特羅、色托溴胺、丙酸氟替卡松和布地奈德等，第二代吸入藥物代表了當(dāng)前吸入療法的金標(biāo)準(zhǔn)。2012年至今，吸入藥物已發(fā)展至第三代，ICS、長(zhǎng)效β效受體激動(dòng)劑和長(zhǎng)效M膽堿受體拮抗劑的聯(lián)合療法使每日1次的超長(zhǎng)效吸入產(chǎn)品成為可能，代表性藥物有糠酸氟替卡松、維蘭特羅、蕪地溴銨等。
吸入給藥能夠在呼吸道感染部位保持較高的局部藥物濃度，從而降低耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，但給藥后通常會(huì)從肺部迅速吸收進(jìn)入體循環(huán)，需要高劑量給藥；且藥物難以在病灶蓄積，無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效治療，有效的吸入藥物尚待進(jìn)一步研發(fā)，因此，針對(duì)候選藥物的缺陷進(jìn)行個(gè)性化結(jié)構(gòu)修飾以滿足吸入治療的要求是目前可以選擇的吸入藥物開(kāi)發(fā)途徑。
1.前藥的概念與分類
前體藥物也稱前藥，最早由Albert于1958年提出，前藥是經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的化合物。前藥技術(shù)通過(guò)藥物分子結(jié)構(gòu)修飾賦予藥物溶解度增加、穩(wěn)定性增強(qiáng)和滲透性改變等特點(diǎn)，進(jìn)入人體后經(jīng)酶或化學(xué)作用釋放活性成分，發(fā)揮藥效。根據(jù)前藥的功能和肺吸入藥物開(kāi)發(fā)的需求，前藥技術(shù)在吸入藥物研發(fā)中的應(yīng)用，主要包括改善理化性質(zhì)、減毒、長(zhǎng)效和靶向四大類。
1.1改善理化性質(zhì)
部分藥物自身溶解特性不適用于肺部吸入遞送，利用前藥手段可以改變藥物原有理化性質(zhì)，從而便于肺部給藥及提高患者順應(yīng)性。異丙酚是一種強(qiáng)效抗驚厥藥物，大劑量腹腔注射會(huì)引起急性**作用，然而異丙酚是一種黏稠且與水不相溶的油，不適用于肺部遞送。制備成異丙酚半琥珀酸酯前藥后可配制成水溶液，吸入肺部時(shí)具有良好的耐受性且起效迅速。以較低劑量向肺內(nèi)遞送可實(shí)現(xiàn)等效的癲癇發(fā)作保護(hù)，而無(wú)急性**。
載藥量低是吸入藥物載體存在的一大難題。親脂性前藥可以顯著增加納米粒載藥量。氯霉素和甲砜霉素的親脂性棕櫚酸酯前藥分別用于制備聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米粒或純前藥納米粒，噴霧干燥后得到可吸入干粉，微粒載藥量達(dá)到14%~34%（原藥納米粒載藥量?jī)H為1%~5%）。
1.2減毒作用
部分藥物由于**較大在多次或高劑量給藥過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，減輕藥物毒副作用是藥物遞送的關(guān)鍵?？朔尾考膊〔涣挤磻?yīng)的潛在方法之一是通過(guò)吸入局部遞送活性化合物來(lái)減少全身吸收，前藥則可以通過(guò)修飾進(jìn)一步降低藥物**，將兩種手段結(jié)合，可以達(dá)到良好的減毒增效目的。
多粘菌素E用于治療革蘭陰性菌感染，由于吸入給藥會(huì)引起**，其通常被制成一種非活性前體藥物-多粘菌素E甲磺酸鈉（CMS）。CMS是通過(guò)帶負(fù)電荷的甲磺酸鹽部分掩蔽粘菌素上的伯胺產(chǎn)生的，其在體內(nèi)會(huì)迅速水解成一系列中間的甲烷磺化衍生物，最終生成粘菌素。CMS氣溶膠給藥后的抗菌效果顯著優(yōu)于靜脈給藥，歐洲已批準(zhǔn)CMS干粉吸入劑（Colobreathe）上市。
1.3長(zhǎng)效作用
對(duì)于肺部局部作用的藥物，肺部駐留時(shí)間和局部藥物濃度直接決定了其在肺部的療效。藥物在肺部的長(zhǎng)時(shí)間駐留有利于維持較高的肺部藥物濃度，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效，降低給藥頻率，提高患者依從性。因此，延緩吸收、延長(zhǎng)肺部駐留時(shí)間和改善藥物在肺部的藥代動(dòng)力學(xué)是提高藥物在肺部療效的關(guān)鍵。
酯化是一種延長(zhǎng)藥物肺部駐留的常用手段，可以提高藥物親脂性，提高藥物的肺部親和性，延緩吸收清除，延長(zhǎng)肺部駐留。美羅培南因其分子量小且易溶，肺部給藥后會(huì)經(jīng)由肺上皮快速吸收進(jìn)入全身循環(huán)，肺部駐留時(shí)間短。使用疏水苯甲酸酯和甲醛橋化學(xué)掩蔽美羅培南的親水性羧酸和胺官能團(tuán)，合成美羅培南的一種新型不溶性前藥MRPD。體內(nèi)研究表明氣管滴注給予MRPD黏液穿透晶體可在豚鼠肺中產(chǎn)生持續(xù)較高水平的美羅培南。
藥物與大分子化合物的偶聯(lián)也是一種延長(zhǎng)吸入性小分子在肺內(nèi)駐留的常用策略。PEG化是肺部遞送最常見(jiàn)的大分子前藥手段。單取代和雙取代強(qiáng)的松龍-聚乙二醇水解酯（2kDa）綴合物透過(guò)離體大鼠肺上皮的吸收半衰期分別比游離藥物溶液延長(zhǎng)約4倍和8倍。紫杉醇與PEG（20kDa和6kDa）綴合物在肺部給藥表現(xiàn)出比商業(yè)制劑紫杉醇（Taxol）更好的抗腫瘤效果。且由于20kDa的綴合物在肺部停留時(shí)間更長(zhǎng)，在小鼠肺癌模型中氣管滴注單劑量下抗腫瘤功效顯著強(qiáng)于6kDa。
1.4靶向作用
肺部給藥本身就是一種靶向肺器官的藥物遞送途徑，前藥技術(shù)則可進(jìn)一步通過(guò)主動(dòng)靶向或定點(diǎn)生物激活來(lái)實(shí)現(xiàn)靶向作用。
表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在人類腫瘤特別是非小細(xì)胞肺癌中過(guò)度表達(dá)。順鉑通過(guò)配體交換反應(yīng)負(fù)載到明膠納米粒上，用生物素化表皮生長(zhǎng)因子（bEGF）對(duì)明膠-順鉑（GP-Pt）納米復(fù)合物的表面進(jìn)行修飾。吸入GP-Pt-bEGF可以靶向表皮生長(zhǎng)因子受體高表達(dá)的細(xì)胞，從而在肺部腫瘤部位中獲得高順鉑劑量。
針對(duì)靶區(qū)內(nèi)不同于其他組織的特殊生理?xiàng)l件，可以實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)生物激活釋藥。轉(zhuǎn)移性腫瘤具有高水平的活性氧（如過(guò)氧化氫），前藥可以被腫瘤細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化氫激活并引發(fā)潛在的抗轉(zhuǎn)移瘤治療。一種過(guò)氧化氫激活的治療藥物ProDrug7以硼酸酯作為觸發(fā)單元，香豆素用作熒光基團(tuán)以監(jiān)測(cè)活性成分羥基喜樹(shù)堿的釋放，氣管內(nèi)給藥后在轉(zhuǎn)移性肺癌的小鼠模型中顯示出有效的抗腫瘤活性。
前藥設(shè)計(jì)可以滿足新型吸入藥物開(kāi)發(fā)的不同要求，通過(guò)酯化修飾或與大分子化合物偶聯(lián)可以延緩藥物從肺部的吸收，延長(zhǎng)肺部駐留時(shí)間；利用靶部位的特殊結(jié)構(gòu)或生理?xiàng)l件，通過(guò)靶頭或特定化學(xué)鍵修飾可以實(shí)現(xiàn)肺內(nèi)主動(dòng)靶向給藥或定點(diǎn)生物響應(yīng)釋藥；通過(guò)個(gè)性化修飾可以獲得適于肺部給藥的理化性質(zhì)以及降低藥物的全身及肺部**。總體而言，前藥技術(shù)的應(yīng)用可以滿足吸入藥物開(kāi)發(fā)的不同需求，為新型吸入藥物的研發(fā)提供思路。
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作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)。
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