9月7日，CDE官網(wǎng)顯示，阿斯利康的 PARP1 選擇性抑制劑獲批臨床，用于晚期惡性實體瘤。這是一款PARP1選擇性抑制劑，相較于阿斯利康已上市的 PARP1/2 抑制劑奧拉帕利，AZD5305有望克服已上市 PARP 抑制劑的副作用。
提到PARP抑制劑，就不得不提"合成致死"概念。合成致死（synthetic lethality，SL），其概念是從模式生物的遺傳研究中發(fā)現(xiàn)和提出的。Synthetic在古希臘語中意思是兩個實體形式組合成一個新的東西，因此合成致死可以定義為當(dāng)A基因和B基因當(dāng)中任何一個基因發(fā)生突變?nèi)杂猩婺芰?，但是?dāng)兩個基因同時發(fā)生突變就會引起死亡。
PARP，即聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（poly ADP-ribose polymerase），是一類存在于真核細(xì)胞中催化聚 ADP 核糖基[poly(ADP-ribose)，PAR]化的細(xì)胞核酶，屬于一種關(guān)鍵的DNA修復(fù)酶，包括 PARP1、PARP2、PARP3等18個成員，在DNA損傷應(yīng)答與修復(fù)、調(diào)控細(xì)胞凋亡、維持基因組穩(wěn)定等方面具有重要作用。PARP抑制劑是"合成致死"這一抗腫瘤理念運(yùn)用于新藥開發(fā)最成功的案例。
PARP抑制劑作用機(jī)理（來源：Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jan;12(1):27-41）
PARP抑制劑市場前景廣闊
目前，全球共有5款PARP抑制劑獲批上市，分別為奧拉帕利、魯卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕尼和氟唑帕利。
根據(jù)PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫顯示，2020年樣本醫(yī)院抗腫瘤藥物銷售總額中，靶向小分子藥物占比為25.65%，是所有分類中占比最高的大類，高于抗代謝藥和植物藥。而在靶向小分子細(xì)分領(lǐng)域內(nèi)，PARP類抑制劑占比僅3%。雖然暫時看來這一比例較低，但是考慮到PARP是近幾年才剛剛興起的靶點，尤其在中國進(jìn)行商業(yè)銷售的歷史也較短，獲批的適應(yīng)癥更是只有卵巢癌一項，故而認(rèn)為PARP抑制劑類藥物的時代才剛剛到來，未來的潛力無限。
PARP類抑制劑作為靶向小分子藥物界的新秀，可供參考的銷售數(shù)據(jù)不多。2018年，由英國阿斯利康公司研發(fā)的奧拉帕利才成為第一款PARP抑制劑類抗癌藥進(jìn)入中國大陸，也是銷售歷史最長的一款PARP抑制劑。以它為例，看看市場的接受度如何。
奧拉帕利在2018-2020年間的年銷售額（樣本醫(yī)院）（圖片來源：PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫）
從上圖不難看出，奧拉帕利在短短三年間銷售額就實現(xiàn)了飛躍性增長，尤其是2020年初進(jìn)入醫(yī)保后銷售額翻了約45倍，市場需求被進(jìn)一步釋放。事實上，根據(jù)弗若斯特沙利文報告，預(yù)計至2030年，PARP抑制劑全球銷售額有望突破123億美元，中國市場銷售額將達(dá)44億元。
AZD5305--開創(chuàng)安全新高度
PARP 抑制劑在同源重組缺陷癌癥患者中已經(jīng)表現(xiàn)出了優(yōu)異的臨床療效，然而無論是單藥使用還是聯(lián)合療法，血液學(xué)**和其他**都限制了這類藥物的應(yīng)用。這部分不良反應(yīng)可能來源于已上市 PARP 抑制劑對于 PARP2 的抑制，而 PARP2 并非療效所必須。因此，阿斯利康設(shè)計了選擇性抑制劑 AZD5305，旨在克服已有 PARP 抑制劑的副作用，構(gòu)建下一代 PARP 抑制劑。
去年年底，阿斯利康開展了一項Ⅰ期研究，探索AZD5305作為單一療法或與抗癌藥物聯(lián)合治療晚期實體惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，AZD5305僅在BRCA突變細(xì)胞中造成DNA損傷積累，而對BRCA野生型細(xì)胞無害；在動物實驗中，AZD5305 0.1 mg/kg劑量的抗腫瘤活性與奧拉帕利100 mg/kg劑量相當(dāng)，且其抗腫瘤活性在停止用藥后仍能持續(xù)存在。此外，基于AZD5305對PARP1捕獲的高度特異性，大鼠模型中未發(fā)現(xiàn)其會導(dǎo)致血液學(xué)**，即使與卡鉑聯(lián)用，大鼠的血小板數(shù)量也能得以保存；且與奧拉帕利聯(lián)合治療方案相比，AZD5305聯(lián)合治療時大鼠的紅細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)更快。由于具有更高的特異性，AZD5305有望降低PARP抑制劑的安全性風(fēng)險，優(yōu)化PARP抑制劑的治療范圍，為化療和靶向藥物聯(lián)合治療提供新的機(jī)會。
基于這些令人鼓舞的數(shù)據(jù)，AZD5305 有望成為較其他 PARP 抑制劑具有更強(qiáng)療效和安全性的下一代 PARP抑制劑，且具有作為單一療法和組合療法的多種臨床開發(fā)選擇，被視為阿斯利康重磅炸 彈奧拉帕利的潛在繼任者。
未來5年，全球或?qū)⒂懈郟ARP抑制劑上市，PARP抑制劑的適應(yīng)證也將不斷拓寬。如此情形難免令人好奇，PARP抑制劑賽道的角逐將會掀起怎樣的"血雨腥風(fēng)"？讓我們拭目以待。
參考資料：
1. vande Laar, R., et al., Cytoreductive surgery followed by chemotherapyversus chemotherapy alone for recurrent platinum-sensitive epithelialovarian cancer (SOCceR trial): a multicenter randomised controlledstudy. BMC Cancer, 2014. 14: p. 22.
2. Fauzee,N.J., J. Pan, and Y.L. Wang, PARP and PARG inhibitors--newtherapeutic targets in cancer treatment. Pathol Oncol Res, 2010.16(4): p. 469-78；
3. PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫。
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