癢嗎？濕疹治療迎來新成果，多款新藥公布研究進(jìn)展

       特異性皮炎又稱濕疹，是一種由皮膚屏障功能障礙和免疫反應(yīng)失調(diào)引起的慢性炎癥性皮膚疾病。通?；颊邥?huì)出現(xiàn)強(qiáng)烈、持續(xù)性的瘙癢癥狀，以及皮膚干燥、皮膚炎癥等，并可能影響睡眠、日常活動(dòng)和社會(huì)關(guān)系。在特應(yīng)性皮炎患者中，白介素13（IL-13）蛋白過度表達(dá)，并通過促進(jìn)2型輔助性T細(xì)胞（Th2）反應(yīng)，驅(qū)動(dòng)炎癥并導(dǎo)致皮膚屏障功能障礙。

       特應(yīng)性皮炎影響全球5%~10%的成年人和10%~15%的兒童，美國(guó)約有1800萬(wàn)成年人及960萬(wàn)兒童罹患特應(yīng)性皮炎，我國(guó)估計(jì)有1億以上的患者，是一個(gè)龐大的人群。特應(yīng)性皮炎患者往往由于疾病不能正常工作和學(xué)習(xí)，不僅影響身體健康，也給患者造成了嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)。不僅如此，特應(yīng)性皮炎還可以合并過敏性鼻炎甚至哮喘，癥狀越重，越容易合并這些癥狀。因此，特應(yīng)性皮炎不僅是一個(gè)皮膚病，而且是一個(gè)系統(tǒng)性疾病，應(yīng)該被重新認(rèn)識(shí)。

       近期，多款新療法獲得重要進(jìn)展，它們代表著不同的研發(fā)策略，筆者對(duì)其進(jìn)行了深入盤點(diǎn)，梳理如下。

       禮來--IL-13單抗lebrikizumab

       8月16日，禮來（Eli Lilly and Company）公司宣布，靶向IL-13的單克隆抗體療法lebrikizumab，在兩項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)ADvocate 1和ADvocate 2中均達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

       Lebrikizumab是一款創(chuàng)新單克隆抗體藥物，它能夠以高親和力，高特異性地結(jié)合IL-13，從而防止IL-13Rα1/IL-4Rα復(fù)合體的形成，并抑制這一受體復(fù)合體介導(dǎo)的信號(hào)通路。此前，lebrikizumab已獲得美國(guó)FDA授予的快速通道資格，治療中重度特異性皮炎成人和青少年患者，并在IIb期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。

       Lebrikizumab作用機(jī)制（圖片來源：參考1）

       此次III期臨床研究顯示，與安慰劑相比，lebrikizumab使超過一半的中重度特應(yīng)性皮炎（AD）患者的皮膚癥狀改善至少75%（EASI 75）。此外，患者的瘙癢癥狀、以及與瘙癢有關(guān)的睡眠干擾和生活質(zhì)量均有顯著改善。安全性與既往研究一致。試驗(yàn)的完整研究結(jié)果將在2022年的未來大會(huì)上公布。

       艾伯維--JAK抑制劑烏帕替尼 （upadacitinib）

       8月24日，艾伯維（AbbVie）宣布，歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)其口服JAK抑制劑烏帕替尼 （upadacitinib，英文商品名為Rinvoq）擴(kuò)展適應(yīng)癥，用于治療適合接受全身性治療的成人和12歲以上青少年中/重度特應(yīng)性皮炎患者，可選擇是否與外用皮質(zhì)類固醇（TCS）聯(lián)用。

       烏帕替尼是一款選擇性和可逆性口服JAK抑制劑，目前正在幾種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病中進(jìn)行研究。JAK蛋白家族介導(dǎo)多種炎性因子的信號(hào)傳導(dǎo)。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，烏帕替尼優(yōu)先抑制JAK1或JAK1/3的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。2019年8月，它獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，治療對(duì)甲氨蝶呤反應(yīng)不足或不耐受的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者。烏帕替尼已經(jīng)在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等多種炎癥性疾病的III期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。

       在多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中烏帕替尼達(dá)到所有主要與次要終點(diǎn)。與安慰劑相比，無論作為單藥治療或與TCS聯(lián)用，烏帕替尼組患者的皮膚清除和瘙癢緩解程度表現(xiàn)出快速且顯著的改善（p<0.001）。這是第一款獲批治療特應(yīng)性皮炎的JAK抑制劑。

       輝瑞--JAK1抑制劑abrocitinib

       8月30日，輝瑞（Pfizer）公司宣布，在研口服JAK1抑制劑abrocitinib的III期臨床試驗(yàn)JADE DARE，達(dá)到了其共同主要和關(guān)鍵性次要療效終點(diǎn)。

       Abrocitinib是一款口服JAK1抑制劑。JAK1抑制被認(rèn)為可調(diào)節(jié)參與特應(yīng)性皮炎病理生理學(xué)的多種細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素IL-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）。2020年10月28日，輝瑞宣布FDA接受了abrocitinib的新藥申請(qǐng)，用于治療12歲以上中重度特應(yīng)性皮炎患者，并授予其優(yōu)先審評(píng)資格。此前，該藥還被FDA授予突破性療法認(rèn)定。

       該項(xiàng)為期26周、隨機(jī)雙盲、雙模擬、活性對(duì)照、多中心的JADE DARE試驗(yàn)，旨在比較abrocitinib和獲批IL-4Rα抗體療法治療特應(yīng)性皮炎患者的療效和安全性。其共同主要療效終點(diǎn)為在第2周時(shí)，達(dá)到瘙癢峰值數(shù)字評(píng)估量表（PP-NRS4，評(píng)分范圍：0-10）嚴(yán)重程度較基線改善至少4分的患者比例；和在第4周時(shí)，達(dá)到濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）較基線改善≥90%的患者比例（EASI-90）。試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)是在第16周時(shí)，達(dá)到EASI-90的患者比例。并且具有與既往研究一致的安全性特征。

       賽諾菲/再生元--度普利尤單抗（dupilumab）

       8月30日，賽諾菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）宣布，兩家公司共同開發(fā)的度普利尤單抗注射液（dupilumab，英文商品名為Dupixent），在治療6個(gè)月至5歲中/重度特應(yīng)性皮炎（AD）兒童的關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)。

       度普利尤單抗是一種全人源單克隆抗體，可抑制白細(xì)胞介素-4（IL-4）和白細(xì)胞介素-13（IL-13）通路的信號(hào)傳導(dǎo)。IL-4和IL-13是2型慢性炎癥（包括AD、哮喘、慢性鼻竇炎等）的關(guān)鍵和中心驅(qū)動(dòng)因子。2016年，美國(guó)FDA授予該藥治療重度特應(yīng)性皮炎（6個(gè)月至11歲兒童）的突破性療法認(rèn)定。值得一提的是，在今年6月，該藥也獲得了中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）的新適應(yīng)癥優(yōu)先審評(píng)資格，用于治療外用處方藥控制不佳或不建議使用外用處方藥的6歲以上且小于12歲的兒童和成人中/重度AD。

       該項(xiàng)III期試驗(yàn)中的主要終點(diǎn)為患者達(dá)到皮膚癥狀完全清除或幾乎清除（IGA評(píng)分為0或1）的比例，以及濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)實(shí)現(xiàn)改善75%（EASI-75）的比例。預(yù)先規(guī)定的主要分析顯示，在第16周時(shí)，與安慰劑組（4%，p≤0.0001）相比，度普利尤單抗組28%的受試者達(dá)到了皮膚光潔或幾乎光潔，是TCS單藥治療患者的7倍以上。并且，與安慰劑組（11%）相比，度普利尤單抗組53%的患者實(shí)現(xiàn)了EASI-75（p≤0.0001），患者總體疾病嚴(yán)重程度降低了70%，瘙癢降低了49%。試驗(yàn)中該藥顯示出與其治療特應(yīng)性皮炎的已知安全性特征相似的安全性結(jié)果。

       隨著治療特應(yīng)性皮炎的創(chuàng)新療法的增多，通過針對(duì)特定患者的情況，設(shè)計(jì)具有優(yōu)化效益/風(fēng)險(xiǎn)比的精準(zhǔn)療法成為可能。要達(dá)到這一終 極目標(biāo)，需要在全球范圍內(nèi)，對(duì)不同年齡，不同疾病嚴(yán)重程度的代表性患者群體進(jìn)行系統(tǒng)性的分析。這樣的系統(tǒng)性分析將促進(jìn)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證和藥物研發(fā)項(xiàng)目并行的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，產(chǎn)生"量身定制"的靶向療法。

       參考來源：

       1. Moyle et al., (2019). Understanding the immune landscape in atopic dermatitis: The era of biologics and emerging therapeutic approaches. Experimental Dermatology, https://doi.org/10.1111/exd.13911；

       2. European Commission Approves Rinvoq® (upadacitinib) as First JAK Inhibitor in the European Union for the Treatment of Both Adults and Adolescents with Moderate to Severe Atopic Dermatitis. Retrieved August 24, 2021, from https://news.abbvie.com/news/press-releases/european-commission-approves-rinvoq-upadacitinib-as-first-jak-inhibitor-in-european-union-for-treatment-both-adults-and-adolescents-with-moderate-to-severe-atopic-dermatitis.htm；

       3. Positive Top-Line Results From Pfizer'S Phase 3 Jade Dare Trial Comparing The Efficacy Of Abrocitinib And Dupilumab For Moderate To Severe Atopic Dermatitis. Retrieved August 30, 2021, from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/positive-top-line-results-pfizers-phase-3-jade-dare-trial；

       4.Dupixent® (dupilumab) pivotal trial meets all primary and secondary endpoints becoming first biologic medicine to significantly reduce signs and symptoms of moderate-to-severe atopic dermatitis in children as young as 6 months. Retrieved August 30, 2021, from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-08-30-07-00-00-2288011.