靶向STAT3的藥物研發(fā)：下一個(gè)腫瘤藥物的風(fēng)口

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作者：云天來源：CPhI制藥在線

2021-08-02

STAT3是信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）家族的主要成員，研究證實(shí)其對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的周期、免疫反應(yīng)具有調(diào)控作用，且在多數(shù)腫瘤中高表達(dá)，并與預(yù)后密切相關(guān)。

STAT3是信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）家族的主要成員，研究證實(shí)其對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的周期、免疫反應(yīng)具有調(diào)控作用，且在多數(shù)腫瘤中高表達(dá)，并與預(yù)后密切相關(guān)。因此，許多藥物開發(fā)人員一直在針對(duì)STAT3開發(fā)靶向藥物，目前已經(jīng)有多款藥物進(jìn)入臨床并取得了良好反響，處于臨床前開發(fā)中的STAT3抑制劑則更多。由此，靶向STAT3的藥物研發(fā)也被認(rèn)為是下一個(gè)腫瘤藥物的“風(fēng)口”，備受關(guān)注。

一．關(guān)于STAT3

從結(jié)構(gòu)來看，STAT3蛋白由770個(gè)氨基酸組成，具有TAD、DBD、LD、SH2、NTD、CCD六個(gè)結(jié)構(gòu)域。這六個(gè)結(jié)構(gòu)域在機(jī)能調(diào)控上行使著各自的功能，其中TAD內(nèi)氨基酸殘基Y705和S727是磷酸化位點(diǎn)，該磷酸化是STAT3激活的主要途徑；DBD用來與特定的DNA序列結(jié)合；LD可以連接DBD與SH2結(jié)構(gòu)域；SH2影響STAT3二聚化的形成；NTD影響STAT3二聚體入核與DNA結(jié)合；CCD則主要負(fù)責(zé)招募STAT3與受體結(jié)合。這六個(gè)結(jié)構(gòu)域中，SH2包含pY、疏水性的pY+1以及pY-X三個(gè)結(jié)合口袋（圖一），是目前藥物開發(fā)的重點(diǎn)靶向域。

圖一 STAT3結(jié)構(gòu)

對(duì)于STAT3調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，其主要機(jī)制包括：a.促進(jìn)腫瘤干性并促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞增殖；b.抗凋，上調(diào)Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-2等蛋白；c.促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（如MMP-1、MMP-2、MMP-9）的表達(dá)；d.促免疫逃逸：下調(diào)促炎細(xì)胞因子/趨化因子。（圖二）

圖二 STAT3相關(guān)通路及其功能

二. 靶向STAT3的腫瘤藥物開發(fā)

鑒于STAT3在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的關(guān)鍵性作用，靶向STAT3進(jìn)行藥物開發(fā)也成為了近二十年來的藥物主要研究熱點(diǎn)之一。目前已有報(bào)道很多化合物具有STAT3相關(guān)通路抑制活性，并有多款藥物進(jìn)入臨床（圖三）。

圖三處于臨床階段STAT3抑制劑

圖三所示是目前進(jìn)入臨床研究階段的多款STAT3抑制劑，包括TTI-101、Napabucasin、DSP-0337等。這些藥物在分子結(jié)構(gòu)上可以分為苯并噻吩類、磺酰胺類、黃酮類、醌類、萜類等；在開發(fā)來源上有結(jié)構(gòu)修飾、天然藥物、老藥新用等；在作用機(jī)制上包括與STAT3結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合、抑制STAT3相關(guān)通路、抑制腫瘤干細(xì)胞等；在適應(yīng)癥上包括肝癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、白血病等。這些都足以體現(xiàn)STAT3抑制劑開發(fā)的多元化和臨床應(yīng)用的多元化。

三．靶向STAT3藥物開發(fā)的未來

STAT3靶向藥物開發(fā)目前已經(jīng)進(jìn)入深度開發(fā)階段，雖然還沒有相關(guān)藥物上市，但已經(jīng)凸顯出了巨大的應(yīng)用前景。

圖四 STAT3降解劑（PROTAC）開發(fā)

未來，靶向STAT3藥物開發(fā)將越來越受重視，且會(huì)不斷引入新的藥物開發(fā)技術(shù)，例如PROTAC技術(shù)（圖四）。靶向嵌合體技術(shù)（PROTAC）是一種蛋白降解技術(shù)，STAT3-PROTAC不但可以抑制STAT3功能，還可以直接降解STAT3，在克服腫瘤耐藥上具有很大優(yōu)勢(shì)。

目前，國內(nèi)外掀起了一波又一波腫瘤藥物開發(fā)浪潮，靶向STAT3作為腫瘤藥物開發(fā)的主要熱點(diǎn)之一，受到了越來越大的關(guān)注，也促使眾多藥物研發(fā)人員在該領(lǐng)域投入越來越多的精力，相信未來還會(huì)有更多優(yōu)秀的STAT3靶向藥物進(jìn)入臨床，造福廣大腫瘤患者。

參考文獻(xiàn)：

Recent Update on Development of Small-Molecule STAT3 Inhibitors for Cancer Therapy: From Phosphorylation Inhibition to Protein Degradation，2021.

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