Gas6/Axl通路新藥研發(fā)為何沒有呈現(xiàn)群雄逐鹿之局面？

       7月6日，思路迪醫(yī)藥（3D Medicines）宣布，旗下思路迪藥業(yè)的3D229注射液已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）批準(zhǔn)，加入全球國際多中心III期臨床試驗(yàn)。

       2020年思路迪醫(yī)藥宣布與美國Aravive公司達(dá)成合作，獲得后者在研新藥3D229在大中華區(qū)腫瘤領(lǐng)域的臨床開發(fā)及商業(yè)化獨(dú)家授權(quán)。此項(xiàng)合作簽約款、以及開發(fā)和商業(yè)里程碑付款高達(dá)2.19億美元。

       3D229作為一款特異性、高親和力Fc融合蛋白，是一種新型GAS6/AXL信號(hào)通路抑制劑，這一通路被認(rèn)為是癌癥治療研究具有潛力的新靶點(diǎn)之一。

       GAS6/TAM通路簡(jiǎn)介

       生長停滯特異性蛋白6（Growth arrest-specific protein 6，Gas6）是維生素K依賴性蛋白，最早于1988年在小鼠胚胎纖維母細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，其生物學(xué)功能是通過與TAM（一種受體酪氨酸激酶亞家族）受體相互作用來介導(dǎo)的。TAM受體包括三個(gè)成員： Tyro3、Axl和Mer，其中Axl與Gas6親和力最高。

Gas6和Axl分子結(jié)構(gòu)（圖片來源：參考資料1）

       Gas6結(jié)合Axl后，引發(fā)Axl二聚化，Axl胞內(nèi)發(fā)生自身磷酸化，繼而激活下游信號(hào)通路。激活蛋白激酶B依賴的途徑，使細(xì)胞存活。它還招募生長因子受體結(jié)合蛋白2（Grb2），通過絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移，侵襲、血管生成和免疫逃逸等。同時(shí)其在多種惡性腫瘤中，如急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）、腎癌、胰 腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌以及前列腺癌等，都呈現(xiàn)活化及高表達(dá)狀態(tài)。因此，Gas6/Axl成為癌癥治療的新靶點(diǎn)，受到廣泛關(guān)注。

Gas6/Axl在不同細(xì)胞類型中的表達(dá)/作用機(jī)制（圖片來源：參考資料1）

       目前，3D229已在臨床前研究中被證實(shí)，可通過結(jié)合GAS6來中和其活性，從而對(duì)Gas6/Axl通路進(jìn)行選擇性抑制。在臨床試驗(yàn)中，3D229也展示出良好的安全性和抗腫瘤療效。

       此前I/IIa期臨床試驗(yàn)在53例鉑耐藥卵巢癌（PROC）患者中考察了3D229與紫杉醇（PAC）或者脂質(zhì)體阿霉素（PLD）聯(lián)用的安全性和有效性，

       3D229+PAC組（n=23）和3D229+PLD組（n=30）中，至少發(fā)生1件不良事件（TEAE）的患者比例分別是78.3%和63.3%，≥3級(jí)TEAE發(fā)生率分別是17.4%和6.7%，嚴(yán)重TEAE發(fā)生率分別是4.3%和3.3%，沒有因TEAE停藥或死亡的事件發(fā)生，沒有劑量限制性**發(fā)生。最常見的治療期間不良事件（TEAE）是乏力、輸注反應(yīng)、貧血和惡心。

       有效性方面，53例PROC患者接受了3種不同劑量3D229的治療，（10mg/kg隊(duì)列40例，15mg/kg隊(duì)列6例和20mg/kg隊(duì)列7例），總體客觀緩解率（ORR）為21.6%。研究發(fā)現(xiàn)3D229的最低有效血藥濃度（MEC）為13.8mg/kg，在MEC以上劑量組中觀察到，15mg/kg隊(duì)列中可以評(píng)估的5例患者均從臨床試驗(yàn)中獲益，其中1例完全緩解（CR），2例部分緩解（PR），剩余2例病情穩(wěn)定（SD）；20 mg/kg隊(duì)列中可評(píng)估的7名患者，有1例PR，1例SD和5例疾病進(jìn)展（PD），MEC以上劑量組的總體無進(jìn)展生存期為7.5 個(gè)月。

       考慮到3D229良好的安全性以及早期數(shù)據(jù)顯示出的較高的抗腫瘤活性，F(xiàn)DA授予了該藥在鉑類耐受的復(fù)發(fā)上皮卵巢癌的快速通道地位。同時(shí)，該藥在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行評(píng)估。

       本次在中國獲批的是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、適應(yīng)性III期臨床研究，旨在評(píng)估3D229聯(lián)合紫杉醇治療PROC的有效性與安全性，該研究將作為3D229國際多中心III期臨床試驗(yàn)的一部分。

       除了3D229，另兩款在研Gas6/Axl抑制劑Bemcentinib和SLC-391也帶來了好消息。

       BerGenBio——Bemcentinib

       Bemcentinib（BGB324或R428）是BerGenBio公司開發(fā)的一款特異性較高的Axl小分子激酶抑制劑，在較低濃度下即可抑制Axl磷酸化。在2021世界肺癌大會(huì)（2021 WCLC）上公布了在晚期免疫治療耐藥非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床療效。

       研究共設(shè)有三個(gè)組，A組納入含鉑化療進(jìn)展后的晚期NSCLC患者，B組納入免疫單藥治療耐藥后的晚期NSCLC患者，C組納入免疫聯(lián)合含鉑化療耐藥后的晚期NSCLC患者。研究人員在會(huì)上公布了A、B兩組的研究數(shù)據(jù)。

       結(jié)果顯示，無論是晚期含鉑化療耐藥NSCLC患者還是免疫單藥治療進(jìn)展NSCLC患者，Bemcentinib聯(lián)合免疫治療均能顯著改善患者生存，延長總生存以及無進(jìn)展生存期。而且，Axl陽性患者從聯(lián)合治療中獲益更多。

       新格諾康——SLC-391

       SLC-391是由新格諾康生命科學(xué)公司研發(fā)的一款高效、選擇性的Axl抑制劑，體外試驗(yàn)表明，SLC-391能阻止細(xì)胞分裂，抑制腫瘤生長，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

       SKYLITE試驗(yàn)是一項(xiàng)SLC-391聯(lián)合pembrolizumab用于非小細(xì)胞肺癌患者的多中心、單臂、開放標(biāo)簽的II期臨床研究。受試者將每天接受SLC-391口服劑量，周期21天，與pembrolizumab聯(lián)合使用。SKYLITE試驗(yàn)將評(píng)估聯(lián)合治療的安全性和有效性，研究正在進(jìn)行中。 

       兩款A(yù)DC折戟

       目前Axl抑制劑的開發(fā)都集中在高選擇性，Genmab公司的Enapotamab和ADC Therapeutics 公司的ADCT-601這兩款A(yù)DC由于**過大，已于2020年末宣布臨床試驗(yàn)中止。

       配體捕獲成高技術(shù)壁壘

       以上就是Axl抑制劑目前的研發(fā)狀態(tài)，可見Gas6/Axl通路研發(fā)在今天并未呈現(xiàn)群雄逐鹿的格局。其實(shí)數(shù)年前，Axl靶點(diǎn)在腫瘤界的熱度很高，先后有多家公司曾在產(chǎn)品線中納入過Axl項(xiàng)目，然而很多項(xiàng)目的后續(xù)進(jìn)展并沒有如期公布。為何會(huì)出現(xiàn)這種結(jié)果？

       前面已經(jīng)介紹過，Axl是TAM受體酪氨酸激酶家族的成員，研究發(fā)現(xiàn)由于該受體激酶家族三個(gè)成員（Tyro3/Axl/Mer）的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域非常相似，開發(fā)特異性強(qiáng)且選擇性強(qiáng)的小分子抑制劑具有一定難度。

       研究人員發(fā)現(xiàn)，Axl受體基本只擁有唯一的配體Gas6，Gas6也基本只結(jié)合Axl，而且是很緊密的結(jié)合。那么如果能發(fā)現(xiàn)中和Gas6的合適蛋白結(jié)構(gòu)，從而阻斷其與Axl的結(jié)合，就成為了可行方案，且可能比Axl的小分子抑制劑或常規(guī)抗體更具獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。這是配體捕獲技術(shù)的關(guān)鍵點(diǎn)。

       3D229的設(shè)計(jì)可以實(shí)現(xiàn)比GAS6與Axl的自然親和力高100倍以上，甚至在體外試驗(yàn)中可以使結(jié)合到Axl上的Gas6脫落下來，轉(zhuǎn)而結(jié)合3D229，從而盡可能降低脫靶效應(yīng)。

       盡管配體捕獲技術(shù)和Fc融合蛋白技術(shù)，都是早已經(jīng)過驗(yàn)證的手段，但將其應(yīng)用于Axl靶點(diǎn)并成功推進(jìn)到IND階段，還是需要扎實(shí)的臨床前研究基礎(chǔ)。較高的技術(shù)壁壘造成了今天Axl抑制劑研發(fā)困難的局面。

       Gas6/Axl信號(hào)通路作為促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移及免疫逃逸與藥物耐受的關(guān)鍵通路。在多種腫瘤中均有高表達(dá)或活化。另有臨床前研究表明，Gas6/Axl通路抑制或者聯(lián)合其他現(xiàn)有的腫瘤治療方法，包括傳統(tǒng)化療、放療和靶向治療等，都顯示出了較好的抗腫瘤作用，因此該通路作為癌癥治療的新靶點(diǎn)引起了廣泛關(guān)注，前景值得期待，Axl靶點(diǎn)所暗含的挑戰(zhàn)同時(shí)也充滿了機(jī)遇。

       參考資料：

       1.Therapeutic aspects of the Axl/Gas6 molecular system. Drug Discov Today.

       2.Katherine CF, Michael AB, Rober LC, et al. Phase 1B Study of GAS6/AXL Inhibitor (AVB-500) in Recurrent, Platinum-resistant Ovarian Carcinoma. 2021 SGO, abs 11313.

       3.2021 WCLC OA01.07.