心血管疾病防治新利器，諾和諾德公布ziltivekimab 2期臨床數(shù)據(jù)

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作者：初心來源：CPhI制藥在線

2021-05-20

諾和諾德（Novo Nordisk）公布了其在研白細(xì)胞介素-6（IL-6）抑制劑ziltivekimab的2期臨床試驗結(jié)果。試驗結(jié)果表明，ziltivekimab在具有高心血管風(fēng)險的慢性腎病患者中，顯著降低患者與動脈粥樣硬化相關(guān)的多種炎癥生物標(biāo)志物的水平，試驗數(shù)據(jù)同時在《柳葉刀》上發(fā)表。

心血管疾病

2021年5月15-17日，備受關(guān)注的第70屆美國心臟病學(xué)年度科學(xué)會議（ACC.21）以線上形式召開。會上，諾和諾德（Novo Nordisk）公布了其在研白細(xì)胞介素-6（IL-6）抑制劑ziltivekimab的2期臨床試驗結(jié)果。試驗結(jié)果表明，ziltivekimab在具有高心血管風(fēng)險的慢性腎病患者中，顯著降低患者與動脈粥樣硬化相關(guān)的多種炎癥生物標(biāo)志物的水平，試驗數(shù)據(jù)同時在《柳葉刀》上發(fā)表。

心血管疾病（CVD）是全球發(fā)病率和死亡率的頭號原因，造成了全世界三分之一的死亡，其中85%是由心臟病發(fā)作和卒中引起的。此外，慢性腎臟?。–KD）患者中大約一半的死亡是由于CVD相關(guān)的并發(fā)癥，這意味著慢性腎病患者更有可能死于心血管疾病。

動脈粥樣硬化是CVD的主要病因，包括心臟病發(fā)作和卒中。動脈粥樣硬化的特征是脂肪、膽固醇和其他物質(zhì)以斑塊的形式在動脈血管壁上積聚，導(dǎo)致血管狹窄和血流減少。慢性炎癥會促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。升高的hsCRP水平是炎癥的生物標(biāo)志物，可用于預(yù)測心血管事件的風(fēng)險，如心臟病發(fā)作和卒中。hsCRP（高敏C反應(yīng)蛋白）升高，代表心血管疾病的高風(fēng)險。慢性炎癥在慢性腎臟?。–KD）患者中很常見，這使他們面臨心臟病發(fā)作和卒中等心血管事件的風(fēng)險升高。

Ziltivekimab是一種全人源化IL-6單克隆抗體，旨在通過抑制在動脈粥樣硬化中起重要作用的促炎性細(xì)胞因子IL-6來降低全身炎癥，從而降低慢性腎病患者的主要心血管不良事件風(fēng)險。Ziltivekimab具有延長的半衰期，可以通過每月一次皮下注射給藥。

此次會議上公布的RESCUE試驗是一項是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的2期臨床試驗，旨在評估每月皮下注射一次ziltivekimab對晚期CKD和hsCRP升高患者炎癥生物標(biāo)志物的影響。

在2019年6月17日至2020年1月14日之間，共有264名受試者參加了試驗，各有66位參與者被隨機(jī)分配（1：1：1：1）至進(jìn)行皮下注射安慰劑或Ziltivekimab 7.5 mg、15 mg或30 mg組。每4周注射一次，直至24周。主要終點事件為12周后hsCRP與基線相比的百分比變化。次要終點為治療24周內(nèi)收集的其他炎癥標(biāo)志物變化情況以及安全性指標(biāo)。

研究結(jié)果顯示，隨機(jī)分組后第12周， Ziltivekimab 7.5 mg組的hsCRP降低幅度為77％，15 mg組為88％，30 mg組為92％，而安慰劑組僅為4％。

調(diào)整分層后，Ziltivekimab和安慰劑組之間hsCRP的百分比變化中位數(shù)為：7.5 mg組為-66.2％，15 mg為-77.7％，30 mg組為-87.8％。此外，Ziltivekimab的三個治療組在12周后，hsCRP下降幅度超過50%且最終＜2mg/L的人數(shù)均顯著高于安慰劑組。Ziltivekimab的降hsCRP效果呈劑量依賴性。

在12周的治療期內(nèi)還觀察到了其他炎癥指標(biāo)，如血纖維蛋白原、血清淀粉樣蛋白A、結(jié)合珠蛋白、分泌性磷脂酶A2和脂蛋白同樣呈現(xiàn)Ziltivekimab劑量依賴性降低。

安全性方面，Ziltivekimab的耐受性良好，不影響總膽固醇與HDL膽固醇的比率，沒有嚴(yán)重的注射部位反應(yīng)，也未出現(xiàn)持續(xù)的3級或4級中性粒細(xì)胞減少癥或血小板減少癥。

RESCUE研究的結(jié)果是令人振奮的，證實了Ziltivekimab可顯著降低心血管高危人群的hsCRP水平，有望成為心血管疾病防治的新利器。未來需要對Ziltivekimab進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗，進(jìn)一步評估其降hsCRP以及預(yù)防心血管疾病發(fā)生發(fā)展的療效，將主要終點事件放在臨床不良心血管事件的減少或者心血管疾病實驗室檢查指標(biāo)的改變，如斑塊面積、斑塊穩(wěn)定性等，從而實現(xiàn)實驗室指標(biāo)向硬終點的轉(zhuǎn)化。

參考來源：

1.Ridker, P. M., et, al. (2021). IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet. Published. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00520-1.

2.Ziltivekimab reduced inflammatory biomarkers associated with atherosclerosis in people with chronic kidney disease in phase 2 trial. May 17, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ziltivekimab-reduced-inflammatory-biomarkers-associated-with-atherosclerosis-in-people-with-chronic-kidney-disease-in-phase-2-trial-301292574.html.

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