c-Met靶點(diǎn)抑制劑藥物簡(jiǎn)介-含合成路線

       c-Met/HGF靶點(diǎn)介紹

       原癌基因Met編碼的c-Met（cellular-mesenchymal epithelial transition factor）是一種具有高度結(jié)合性的受體酪氨酸激酶，屬于RON亞族，是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)唯一已知的受體。在占據(jù)肺癌80%-85%的NSCLC中，3%-5%的患者會(huì)出現(xiàn)MET基因擴(kuò)增或外顯子14發(fā)生突變。

       約10%~20%的EGFR抑制劑耐藥表現(xiàn)為MET擴(kuò)增突變，對(duì)第三代EGFR抑制劑（比如奧希替尼）耐藥的患者中MET異常的比例更是高達(dá)25%；約10%的ALK抑制劑耐藥也會(huì)表現(xiàn)為MET擴(kuò)增。

       整體來(lái)說(shuō)，肺癌患者對(duì)于一款療效更好的MET抑制劑的需求非常龐大，且遠(yuǎn)未能得到滿足。2020年，兩款重磅MET抑制劑問(wèn)世，奏響MET抑制劑研發(fā)界期待多年的凱歌。2021年，多款我國(guó)自主研發(fā)的MET抑制劑新藥緊隨其后閃亮登場(chǎng)，為患者們送來(lái)了觸手可及的新希望。下面分別對(duì)已上市的兩款MET抑制劑以及兩款國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的MET抑制劑進(jìn)行簡(jiǎn)介。

       Capmatinib

       2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華公司c-Met抑制劑Tabrecta (capmatinib)上市，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MET外顯子14跳躍（METEX 14）突變的NSCLC患者，包括一線治療初治患者和經(jīng)治患者。Capmatinib是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)專(zhuān)門(mén)針對(duì)METex14突變轉(zhuǎn)移性NSCLC的療法。METex14突變晚期NSCLC是一種預(yù)后極差的肺癌，尚無(wú)明確的治療方案。

       值得一提的是，在Capmatinib的GEOMETRY mono-1臨床研究中，納入的13名腦轉(zhuǎn)移的MET突變患者，12例（92.3%）顱內(nèi)疾病控制，其中4例患者腦部所有病灶均消失。該研究表明，患者的顱內(nèi)緩解與全身緩解一樣迅速。

       Capmatinib合成路線

       圖一 Capmatinib合成路線

       專(zhuān)利WO 2009143211 A2報(bào)道了原研合成路線，該合成路線以溴取代苯甲酸1為起始化合物，經(jīng)酰氯化、成酰胺兩步反應(yīng)得到酰胺中間體3，而后與甲基格氏試劑反應(yīng)得到苯乙酮中間體4，中間體4在HBr-DMSO氧化體系下生成苯乙酮醛中間體5。中間體5與原甲酸三乙酯縮合得到中間體6，而后在堿性條件下關(guān)環(huán)得到三嗪中間體7。三嗪中間體與中間體8關(guān)環(huán)得到咪唑并三嗪雜環(huán)9。在鈀催化劑催化下氰基取代，而后氰基水解得到羧酸中間體11。最終，在縮合劑的存在下與甲胺成酰胺得到目標(biāo)產(chǎn)物。

       該反應(yīng)路線中涉及到多個(gè)超過(guò)100℃的反應(yīng)步驟，條件較為苛刻，仍有較大的優(yōu)化空間。

       Tepotinib

       特 普 替 尼（Tepmetko®，Tepotinib）是全球首 個(gè)獲批用于治療非小細(xì)胞肺癌的MET抑制劑藥物。2020年3月25日，日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)Tepotinib在日本上市，用于治療MET 14外顯子跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者。在此前，Tepotinib曾被FDA授予突破性療法稱號(hào)，并獲日本厚生勞動(dòng)省授予的創(chuàng)新藥物資格與孤兒藥稱號(hào)。

       2021年02月03日，德國(guó)默克（Merck KGaA）旗下EMD Serono宣布，美國(guó)FDA已加速批準(zhǔn)口服MET抑制劑Tepmetko（tepotinib）上市，用于治療攜帶MET外顯子14（METex14）跳躍變異的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

       Tepotinib合成路線

       路線①

       圖二 Tepotinib合成路線1

       專(zhuān)利WO 2009006959 A1中報(bào)道了一條Tepotinib的合成路線，該路線首先通過(guò)Mitsunobu醚化反應(yīng)得到醚基中間體14，而后通過(guò)DIBAH還原得到羥基中間體15，最終通過(guò)與中間體16的Mitsunobu胺基取代得到最終產(chǎn)物。

       路線②

       圖三 Tepotinib合成路線2

       原研團(tuán)隊(duì)在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters雜志文章中報(bào)道了另外一條合成路線，該路線首先通過(guò)親核取代反應(yīng)得到中間體18，然后通過(guò)鈀催化反應(yīng)得到硼酸酯中間體19，并在過(guò)硼酸鈉的參與下轉(zhuǎn)化為羥基。而后，經(jīng)Mitsunobu醚化反應(yīng)得到中間體21。最終，在甲醛溶液的參與下得到目標(biāo)產(chǎn)物。

       沃利替尼 (Savolitinib)

       沃利替尼是和黃醫(yī)藥和阿斯利康共同合作開(kāi)發(fā)的高選擇性ATP競(jìng)爭(zhēng)性c-MET抑制劑，主要作用于MET外顯子14突變。作為一款廣譜抗癌藥，沃利替尼主要適應(yīng)癥有前列腺癌、肺癌、胃癌、腎癌等。沃利替尼對(duì)c-MET和p-MET的IC50分別為5nM和3nM，除了高效抑制c-MET外，沃利替尼還解決了其他選擇性c-MET抑制劑存在的腎**問(wèn)題，是一種高選擇性的口服c-MET抑制劑。

       2020年7月28日，和黃醫(yī)藥宣布中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局將沃利替尼(savolitinib)用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的新藥上市申請(qǐng)納入優(yōu)先審評(píng)。這是沃利替尼在全球范圍內(nèi)的首 個(gè)新藥上市申請(qǐng)，也是中國(guó)首 個(gè)選擇性MET抑制劑新藥上市申請(qǐng)。

       Savolitinib合成路線

       合成路線①

       圖四 WO 2011079804路線

       專(zhuān)利WO2011079804中首先披露了API合成路線。該路線以化合物2二溴吡嗪為起始原料，以DIPEA作為堿，經(jīng)親核取代反應(yīng)，得到中間體3。而后，酸性條件下關(guān)環(huán)得到中間體4。經(jīng)Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)得到外消旋中間6。最后，經(jīng)手性高效液相制備，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

       作為實(shí)驗(yàn)室探索階段的合成方法，上述路線能夠順利的制備目標(biāo)產(chǎn)物。但是，該路線的缺點(diǎn)也較為明顯，最后一步通過(guò)手性HPLC方法分離得到光學(xué)純產(chǎn)物，不適用于放大生成。并且該手性分離步驟過(guò)于靠后，最后一步收率不會(huì)超過(guò)50%，造成物料的極大浪費(fèi)。另外，由于中間體理化性質(zhì)的原因，該路線缺少容易質(zhì)控的節(jié)點(diǎn)，放大生產(chǎn)后質(zhì)量難以控制。因此，原研公司的科研人員對(duì)該路線進(jìn)行了革新。

       合成路線②

       圖五 WO 2020053198路線

       最近，AstraZeneca報(bào)導(dǎo)了一條適用于工業(yè)化大生產(chǎn)的新路線（WO 2020053198）。該路線的亮點(diǎn)在于，在第一步中，以酮中間體7為底物，通過(guò)轉(zhuǎn)氨酶ATA-436酶催化的方法，以異丙基胺作為氨基供體，經(jīng)綠色化學(xué)途徑引入手性胺中心，得到高光學(xué)純度的手性胺中間體8。該"化學(xué)-酶"法路線克服了原路線在最后一步引入手性中心的缺點(diǎn)。并且路線中的中間體可經(jīng)結(jié)晶純化，簡(jiǎn)化了質(zhì)量控制的難度。該路線所用工程酶目前已商業(yè)化，由Codexis公司購(gòu)得。

       Bozitinib

       2月22日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）最新公示，由北京浦潤(rùn)奧申請(qǐng)的1.1類(lèi)新藥伯瑞替尼擬納入突破性治療品種，擬用于c-MET外顯子14突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

       伯瑞替尼（bozitinib）是針對(duì)c-MET的單靶點(diǎn)小分子靶向藥物，通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)位點(diǎn)結(jié)合，阻斷酪氨酸激酶磷酸化發(fā)揮抑制c-MET激酶的作用。目前，該產(chǎn)品正在針對(duì)多個(gè)腫瘤（如NSCLC）中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。其中，冠科美博（Apollomics）在美國(guó)開(kāi)展相關(guān)臨床試驗(yàn)，北京浦潤(rùn)奧生物科技有限公司在中國(guó)擁有該產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)權(quán)，目前已在中國(guó)登記開(kāi)展了4項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

       Bozitinib合成路線

       圖六 Bozitinib合成路線

       專(zhuān)利CN 103122000 B報(bào)道了Bozitinib的原研合成路線，該路線采用匯聚式合成路線設(shè)計(jì)，首先分別合成了關(guān)鍵中間體33和41，并最終通過(guò)關(guān)環(huán)反應(yīng)得到Bozitinib。

       結(jié)語(yǔ)

       2020上半年獲批的兩個(gè)c-Met抑制劑對(duì)該領(lǐng)域藥物研發(fā)具有里程碑意義。高選擇性靶向藥物的開(kāi)發(fā)，也進(jìn)一步證明了該靶點(diǎn)的價(jià)值。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)該靶點(diǎn)藥物上市，c-Met抑制劑的快速開(kāi)對(duì)于藥企具有較高商業(yè)價(jià)值，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)將極大改善疾病的臨床治療現(xiàn)狀。

       參考文獻(xiàn)

       1. WO 2009143211 A2

       2. WO 2009006959 A1

       3. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25, 1597-1602

       4. WO2011079804

       5. WO 2020053198

       6. CN 103122000 B