貝達(dá)EGFR/c-Met雙抗獲批臨床，強(qiáng)生、岸邁也有布局

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作者：初心來(lái)源：CPhI制藥在線

2021-03-22

目前為止，國(guó)內(nèi)外的EGFR/c-Met雙抗產(chǎn)品大多數(shù)還處于臨床階段，真正走向市場(chǎng)還有相當(dāng)長(zhǎng)的路要走，尤其在產(chǎn)業(yè)化方面目前尚存挑戰(zhàn)。但是我們相信，隨著概念、技術(shù)上不斷的成熟、突破，EGFR/c-Met雙抗將給未來(lái)的疾病治療帶來(lái)深遠(yuǎn)的影響。

2021年3月17日，CDE官網(wǎng)宣布，貝達(dá)藥業(yè)1類生物藥MCLA-129獲批臨床。MCLA-129是一款EGFR/c-Met雙抗，貝達(dá)于2019 年初與Merus 公司達(dá)成合作獲得了該藥的獨(dú)家授權(quán)許可。

貝達(dá)藥業(yè)1類生物藥MCLA-129獲批臨床

來(lái)源：CDE官網(wǎng)

一般來(lái)講，EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者，在接受EGFR抑制劑治療一定時(shí)間后會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥，而c-Met擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)是獲得性耐藥常見(jiàn)的分子生物學(xué)機(jī)制。所以如果在最初使用靶向藥物時(shí)，將EGFR和c-MET這2個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)拿下，是不是效果更好，同時(shí)延緩耐藥？EGFR/c-Met雙抗由此而生。

作為一款EGFR/c-Met雙抗，MCLA-129由Merus公司BICLONICS平臺(tái)開(kāi)發(fā)。基于天然免疫球蛋白IgG，可使用行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)方法生產(chǎn)制備雙抗，F(xiàn)c端經(jīng)過(guò)修飾，從而具有更低**，更長(zhǎng)半衰期。MCLA-129具有兩種互補(bǔ)作用機(jī)制：既能阻斷腫瘤生長(zhǎng)，還能增強(qiáng)免疫細(xì)胞效應(yīng)，消除腫瘤。臨床前研究顯示，MCLA-129 較之 EGFR 單靶點(diǎn)藥物**降低，具有更高的安全性。

目前在國(guó)內(nèi)，除貝達(dá)外，還有兩家公司的 EGFR/c-Met 雙抗在研，分別為強(qiáng)生的 Amivantamab 和岸邁生物的 EMB-01，前者已進(jìn)展到臨床 III 期，后者處于臨床 I/II 期。

強(qiáng)生--Amivantamab

Amivantamab是美國(guó)強(qiáng)生公司與丹麥Genmab公司合作，基于DuoBody平臺(tái)研發(fā)的靶向EGFR以及c-MET的人源化雙特異性抗體，能夠同時(shí)抑制EGFR以及c-Met的磷酸化，以及下游信號(hào)的激活，并且有較強(qiáng)的ADCC（抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用）。

在2019年ASCO大會(huì)上，公布了amivantamab的臨床研究結(jié)果。在Ⅰ期臨床研究（NCT02609776）中，總計(jì)納入了108例經(jīng)治EGFR突變晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代藥耐藥患者，27例EGFR exon20插入突變患者。

結(jié)果顯示：58例EGFR三代藥耐藥患者的總有效率為28%，16例腫瘤部分緩解患者里包括了8例C797S突變，3例MET擴(kuò)增，5例其它耐藥機(jī)制（非EGFR耐藥突變或MET擴(kuò)增）；27例EGFR exon20插入突變患者的總有效率為30%，8例腫瘤部分緩解患者里包括了1例波齊替尼耐藥患者。

在ESMO2020大會(huì)上，強(qiáng)生公布了amivantamab聯(lián)合口服 lazertinib的療效數(shù)據(jù)。在20例初次接受治療的患者組中，中位隨訪時(shí)間為7個(gè)月時(shí)，客觀緩解率達(dá)到100%。在45例奧希替尼耐藥、未接受過(guò)化療的患者中，聯(lián)合療法的客觀緩解率達(dá)到36%，其中包括 1 例患者完全緩解，15 例患者部分緩解。

2020年3月，amivantamab獲得了美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶EGFR20 exon插入突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

2020年10月，amivantamab在中國(guó)也被CDE授予了突破性療法資格，用于治療含鉑雙藥化療期間或之后進(jìn)展，或?qū)K化療不耐受的EGFR20 exon插入突變的轉(zhuǎn)移性或手術(shù)不可切除的NSCLC患者。

岸邁--EMB-01

EMB01是在岸邁生物獨(dú)有的FIT-Ig技術(shù)平臺(tái)上研發(fā)出來(lái)針對(duì)EGFR和c-MET兩個(gè)靶點(diǎn)的具有獨(dú)特協(xié)同機(jī)制的雙特異性抗體，目前正在中國(guó)和美國(guó)同時(shí)進(jìn)行I/II期臨床研究。EMB-01臨床前研究數(shù)據(jù)表明，該雙抗分子能同時(shí)與EGFR和c-Met結(jié)合，并誘導(dǎo)各種腫瘤細(xì)胞中兩個(gè)靶標(biāo)受體的共降解，而兩個(gè)單克隆抗體（單抗）的單獨(dú)或聯(lián)合使用則無(wú)法達(dá)到這一效果。與單抗相比，EMB-01還顯示出對(duì)EGFR和c-Met通路下游信號(hào)的更廣泛抑制，以及在各種PDX（人源腫瘤移植模型）腫瘤模型中更有效和更持久的體內(nèi)抗腫瘤功效。這種增強(qiáng)的效力可能是由EMB-01介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞中EGFR和c-Met的共降解驅(qū)動(dòng)的。

其次岸邁生物第二款火熱的雙抗藥物是EMB-02，同時(shí)靶向免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1和LAG-3，該藥物在對(duì)PD-1抗體單藥治療耐藥的臨床前模型中顯示出了顯著的抗腫瘤活性，并于去年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床。

除了上面介紹的三款EGFR/c-Met雙抗外，還有以下多家公司布局。

多家公司布局

根據(jù)公開(kāi)資料整理

參考來(lái)源：

1.M. Dean, M. Park, M.M. Le Beau, T.S. Robins, M.O. Diaz, J.D. Rowley, D.G. Blair, G.F. Vande Woude, The human met oncogene is related to the tyrosine kinase oncogenes, Nature 318 (1985) 385-388.

2. Hang-Ping Yao et al, Progress and challenge in development of biotherapeutics targeting MET receptor for treatment of advanced cancer,Biochim Biophys Acta Rev Cancer . 2020 Dec;1874(2):188425.

3. Robin Guo et al, MET-dependent solid tumours - molecular diagnosis and targeted therapy,Nat Rev Clin Oncol . 2020 Sep;17(9):569-587.

4.www.epimab.com

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