前列腺癌 | 恒瑞醫(yī)藥氟唑帕利國際多中心臨床試驗資格獲FDA批準

       近期，恒瑞醫(yī)藥官方發(fā)布消息，氟唑帕利膠囊獲得美國FDA國際多中心臨床試驗資格，批準開展《氟唑帕利膠囊聯(lián)合醋酸阿比特龍片和潑尼松片(AA-P)對比安慰劑聯(lián)合AA-P一線治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究》。目前，該臨床試驗已在中國、美國獲批開展，后續(xù)計劃在澳洲、歐洲、韓國、中國臺灣等國家及地區(qū)申請開展國際多中心臨床試驗。

       根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）近期發(fā)布的《2020全球癌癥報告》數(shù)據(jù)顯示，2020年全球前列腺癌新發(fā)病例數(shù)141萬，成為全球第四大癌癥；新增死亡病例數(shù)37萬，位居全球惡性腫瘤死亡數(shù)第八位。根據(jù)國家癌癥中心《2015年中國惡性腫瘤流行情況分析》顯示，男性前列腺癌近年來的上升趨勢明顯，已位居男性發(fā)病第六位（全國發(fā)病人數(shù)達7.2萬人），新增死亡病例數(shù)位居男性死亡第十位；分析還特別指出在未來的腫瘤防控中應(yīng)當重點關(guān)注前列腺癌。

       我國大多數(shù)前列腺癌患者在初診時就已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，據(jù)不完全統(tǒng)計國內(nèi)新診斷的前列腺癌患者中，54％的患者在診斷時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移(包括骨和腹部器官轉(zhuǎn)移)。發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者，5年相對生存率從未轉(zhuǎn)移患者的80％降至30％，無進展生存時間是未轉(zhuǎn)移患者的一半。前列腺癌細胞的生長具有雄激素依賴性，因此雄激素剝奪治療（ADT）是前列腺癌的基礎(chǔ)治療手段。轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（指對ADT有療效應(yīng)答的轉(zhuǎn)移性前列腺癌）經(jīng)過持續(xù)的ADT后依然會進展，最終轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。患者一旦進入mCRPC階段，預(yù)后一般較差。

       mCRPC系統(tǒng)治療-NCCN指南

       mCRPC的標準一線治療方案包括醋酸阿比特龍片和潑尼松片(AA-P)、多西他賽以及二代新型抗雄藥物恩扎盧胺。多西他賽是治療前列腺癌的重要化療藥物，但由于前列腺癌患者多為老年患者，身體狀態(tài)差以致難以承受多西他賽較大的化療**，故臨床上多做二線或三線使用。阿比特龍通過抑制17-α雄羥化酶/C17,20-裂解酶（CYP17）從而全面阻斷睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織的睪酮合成，具有顯著的抗CRPC療效；2015年自強生原研阿比特龍Zytiga獲中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準上市進入中國市場，后續(xù)恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、江西青峰及齊魯制藥的阿比特龍仿制藥也相繼獲批上市，在醫(yī)保談判、國家集采的影響下，阿比特龍價格呈瀑布式下降，同時也迎來了市場大爆發(fā)，銷量沖擊8億，占據(jù)前列腺癌的主要市場。二代新型抗雄藥物恩扎盧胺于2019年11月獲得NMPA批準，用于ADT失敗后無癥狀或有輕微癥狀且未接受化療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌成年患者的治療，由于上市時間短，在臨床尚未被廣泛使用。

       多聚ADP-核糖聚合酶（PARP），最主要的功能是參與DNA單鏈斷裂損傷修復(fù)過程。當DNA發(fā)生單鏈斷裂損傷時，PARP及時感應(yīng)到DNA斷裂，自動識別并結(jié)合到斷裂部位，同時催化NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）形成PARP-聚ADP核糖支鏈；隨后吸引DNA修復(fù)蛋白結(jié)合到損傷部位進行DNA修復(fù)。PARP抑制劑可以競爭性結(jié)合到PARP酶上，直接抑制PARP酶參與的DNA單鏈損傷修復(fù)過程；同時當PARP抑制劑結(jié)合到PARP酶上之后，會導(dǎo)致與受損DNA結(jié)合的PARP-1和PARP-2被困在DNA鏈上（PARP抑制劑的"捕獲"效應(yīng)），直接造成其他的DNA修復(fù)蛋白也無法結(jié)合，從而DNA斷裂不僅不能被修復(fù)，而且還從單鏈斷裂變成雙鏈斷裂，雙鏈斷裂最終會導(dǎo)致細胞死亡。DNA雙鏈斷裂修復(fù)方式主要為同源重組修復(fù)（HRR），該修復(fù)方式具有高保真特性，參與蛋白非常之多例如BRCA、ATM、RAD51等等。如果腫瘤細胞本身存在DNA修復(fù)基因缺陷，尤其是同源重組修復(fù)相關(guān)基因缺陷，會使腫瘤細胞DNA損傷修復(fù)功能受到限制而無法修復(fù)因PARP抑制劑競爭性結(jié)合PARP酶而造成的DNA損傷，從而達到殺傷腫瘤細胞的作用，也被稱為是PARP抑制劑的合成致死作用機制。

       PAPR抑制劑合成致死作用機制

       基于合成致死作用機制的顯著療效，PARP抑制劑已在多個癌種獲批適應(yīng)癥。目前FDA已批準4款PARP抑制劑，包括奧拉帕利（Olaparib，阿斯利康，2014 FDA獲批，2018國內(nèi)獲批），尼拉帕利（Niraparib，GSK，2017 FDA獲批，2019國內(nèi)獲批），盧卡帕利（Rucaparib，ClovisOncology，2016 FDA獲批），他拉唑帕利（Talazoparib，輝瑞，2018 FDA獲批），主要適應(yīng)癥覆蓋卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌、前列腺癌，目前針對腎細胞癌、胃癌、肺癌等多個癌種的臨床研究也在進行中。2020年12月，國產(chǎn)首 個PARP抑制劑恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利膠囊（商品名：艾瑞頤）獲批上市，用于既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變(gBRCAm)的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療。該適應(yīng)癥的獲批是基于一項由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院吳令英教授擔任主要研究者，全國26家研究機構(gòu)共同參與的氟唑帕利治療BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌的單臂、多中心Ⅰb期臨床研究，研究結(jié)果近期已于國際著名醫(yī)學(xué)期刊《臨床癌癥研究》（Clin Cancer Res）上在線全文發(fā)表。該研究評估了氟唑帕利單藥在BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌中的療效和安全性，在113例療效可評估的患者中，客觀緩解率（ORR）高達69.9%，中位緩解時間（mDoR）長達10.2個月，中位無進展生存期（mPFS）長達12.0個月，療效顯著。同時，氟唑帕利也顯示出良好的安全性，血液學(xué)**與同類產(chǎn)品相當，3級胃腸道反應(yīng)較同類藥發(fā)生率更低。

       PARP抑制劑前列腺癌獲批情況

       mCRPC患者中約20%~30%的患者發(fā)生同源重組修復(fù)（HRR）基因突變，最常見的突變基因為BRCA1/BRCA2和ATM，因此各藥企也均在前列腺癌領(lǐng)域開展了多項PARP抑制劑研究。目前已有兩款PARP抑制劑藥物獲得FDA批準用于前列腺癌治療。2020年5月，F(xiàn)DA有條件快速批準（Accelerated Approval）盧卡帕利用于二代新型抗雄藥物及紫杉烷類化療進展后的、同時攜帶胚系或體系BRCA1/BRCA2致病性或疑似致病性基因突變的mCRPC。該適應(yīng)癥的獲批是基于TRITON2（NCT02952534），一項開放、單臂的Ⅱ期臨床研究，顯著的ORR（43.5% ,95% CI, 31.0%-56.7%）及mPFS（9.0月，95% CI, 8.3月-13.5月）結(jié)果。該適應(yīng)癥的完全批準（Full Approval）將有賴于盧卡帕利TRITON3(NCT02975934)研究的結(jié)果。TRITON3是一項多中心、隨機、開放Ⅲ期臨床研究，旨在評價盧卡帕利單藥對比研究者選擇的治療方案（阿比特龍、恩扎盧胺或多西他賽）治療既往接受過新型抗雄藥物但沒接受過化療、且同時攜帶胚系或體系BRCA1/ BRCA2或ATM基因突變的mCRPC的療效與安全性，主要終點為PFS，該研究正在進行中尚未出結(jié)果。僅4天后，F(xiàn)DA再次宣布批準奧拉帕利用于恩扎盧胺或阿比特龍治療進展后的、同時攜帶胚系或體系同源重組修復(fù)（HRR）致病性或疑似致病性基因突變的mCRPC。值得注意的是，該適應(yīng)癥將獲批人群擴大至14種HRR基因突變類型，包括BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, 或RAD54L。該適應(yīng)癥的獲批是基于PROfound研究陽性試驗結(jié)果。PROfound是一項多中心、開放、隨機、對照Ⅲ期臨床研究，旨在評價奧拉帕利單藥對比研究者選擇的治療方案（阿比特龍或恩扎盧胺）治療既往接受過新型抗雄藥物且至多一線紫杉烷類化療、且同時攜帶指定HRR基因突變mCRPC。該研究根據(jù)基因突變類型，將受試者分為隊列A（BRCA1/2或ATM突變）和隊列B（至少攜帶其他12個指定基因中的一個突變），主要研究終點為第三方獨立影像中心（IRC）評估的隊列A的mPFS。研究結(jié)果表明隊列A中奧拉帕利單藥mPFS顯著優(yōu)于對照組（7.4月vs 3.6月，HR, 0.34; 95% CI, 0.25-0.47; P <0.001），隊列A+B中奧拉帕利單藥mPFS也顯著優(yōu)于對照組（5.8月vs 3.5月，HR, 0.49; 95% CI, 0.38-0.63; P <0.001）。同時OS數(shù)據(jù)也顯示出優(yōu)勢，隊列A中奧拉帕利單藥mOS優(yōu)于對照組（19.1月vs 14.7月，HR, 0.69; 95%CI, 0.50-0.97; P =0.0175），隊列A+B中奧拉帕利單藥mOS也優(yōu)于對照組（17.5月vs 14.3月，HR, 0.67）。

       PROfound研究有效性數(shù)據(jù)匯總

       筆者在中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺查詢到關(guān)于氟唑帕利共有34條記錄，覆蓋卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌、前列腺癌、小細胞肺癌及胃癌領(lǐng)域，可以看出恒瑞醫(yī)藥對此產(chǎn)品的廣泛布局和重視程度。其中正在進行的Ⅲ期臨床研究共有5項，包括卵巢癌2項，乳腺癌1項，胰 腺癌1項，以及近期已獲得美國及中國臨床試驗資格的前列腺癌1項（SHR3162-III-305）。根據(jù)已公開信息，筆者大致推斷該研究設(shè)計：該研究旨在評價氟唑帕利聯(lián)合AA-P對比安慰劑聯(lián)合AA-P一線治療mCRPC的療效和安全性，樣本量預(yù)計804例，研究將分為兩個隊列，隊列1為不考慮DNA損傷修復(fù)缺陷狀態(tài)（deoxyribonucleic acid DNA damage repair deficiencies，DRD），隊列2為DRD陽性；主要研究終點包括評價隊列1的PFS和隊列2的PFS。筆者還觀察到恒瑞醫(yī)藥同時在開展氟唑帕利聯(lián)合醋酸阿比特龍在mCRPC中的藥代動力學(xué)和安全性I期研究（NCT04108247,首次公示時間2020-02-12），筆者猜測此I期研究結(jié)果是申請該Ⅲ期研究最重要的支持依據(jù)。該Ⅲ3期研究通過將PARP抑制劑與一線抗雄藥物阿比特龍聯(lián)用，將目標人群擴展到不再考慮基因突變類型的mCRPC，結(jié)果非常值得期待。

       氟唑帕利正在進行中相關(guān)III期臨床研究

       已有臨床前及臨床研究表明同時靶向AR和DNA修復(fù)途徑，可能增加協(xié)同作用并提高療效。臨床前研究表明，奧拉帕利與AR拮抗劑之間存在協(xié)同作用，而無需考慮HRR突變狀態(tài)。正基于此協(xié)同作用發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利開展了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床研究（NCT01972217），旨在評價在不考慮HRR突變狀態(tài)下，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍對比安慰劑聯(lián)合阿比特龍治療既往多西他賽化療失敗的mCRPC的有效性與安全性，主要研究終點為mPFS。2018年6月研究公布結(jié)果，顯示奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍的mPFS優(yōu)于安慰劑聯(lián)合阿比特龍（13.8月vs 8.2月，HR 0·65, 95% CI 0·44-0·97,p=0·034）。在安全性方面，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍出現(xiàn)更多的藥物不良反應(yīng)事件，3級及以上AE為54% vs 28%，常見的包括貧血（21% vs 0%）、肺炎（6% vs 4%）、心肌梗塞（6% vs 0%），但總體安全性可耐受。該Ⅱ期臨床研究結(jié)果進一步證實PARP抑制劑聯(lián)合AR拮抗劑治療mCRPC具有協(xié)同作用，同時顯示該聯(lián)合方案對不考慮HRR突變狀態(tài)的所有患者均可帶來臨床獲益。目前除了恒瑞醫(yī)藥此次批準的該項III期臨床研究外，還有3項PARP抑制劑聯(lián)合AR拮抗劑治療mCRPC的III期臨床研究正在開展。

PARP抑制劑聯(lián)合AR拮抗劑治療mCRPC的III期臨床研究

       引文：

       1. https://mp.weixin.qq.com/s/4hR0Qp1VqQcEZYhR_1-dqQ

       2. 前列腺癌NCCN指南2020 V3版

       3. FDA官網(wǎng)

       4. PROfound III期研究ESMO結(jié)果

       5. https://clinicaltrials.gov/

       6. http://www.chinadrugtrials.org.cn/

       7. PARP inhibitors as a new therapeutic option in metastatic prostate cancer: a systematic review

       8. Olaparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial