前言
近日，歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)了RINVOQTM（upadacitinib，15mg），作為一種每日一次的口服選擇性可逆JAK抑制劑，用于治療對一種或多種DMARDs應(yīng)答不足或不耐受的成人患者的活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)。RINVOQ可用作單藥治療或與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥。RINVOQ也適用治療對常規(guī)治療應(yīng)答不足的活動性強(qiáng)直性脊柱炎（AS）成人患者。EC的批準(zhǔn)基于三項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)-SELECT-PsA 1、SELECT-PsA 2和SELECT-AXIS 1的數(shù)據(jù)支持，證明了RINVOQ在改善多種疾病活動度指標(biāo)中的療效。
Upadacitinib
Upadacitinib是一款由艾伯維開發(fā)的新型JAK1抑制劑。2019年8月，Upadacitinib在美國獲得全球首批，用于治療對甲氨蝶呤（MTX）應(yīng)答不足或不耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者。2019年12月，Upadacitinib獲得歐盟批準(zhǔn)，用于治療對一種或多種疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARD）應(yīng)答不足或不耐受的中度至重度RA成人患者。在RA中，Upadacitinib批準(zhǔn)的劑量為15mg。
目前，艾伯維正在開發(fā)Upadacitinib治療多種炎癥性疾病，包括銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、RA、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（axSpA）、克羅恩?。–D）、特應(yīng)性皮炎（AD）、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、巨細(xì)胞動脈炎（GCA）。業(yè)界對Upadacitinib的商業(yè)前景非?？春?。醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma之前發(fā)布報告預(yù)測，Rinvoq在2024年的全球銷售額將達(dá)到25.7億美元，成為全球第5大暢銷抗風(fēng)濕藥物。
2020年11月，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）網(wǎng)站公示，艾伯維（AbbVie）公司upadacitinib片和elsubrutinib(ABBV-105)膠囊獲得三項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)兩款藥物聯(lián)合治療中重度活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。Elsubrutinib是艾伯維開發(fā)的一款不可逆BTK抑制劑，目前尚未在任何地區(qū)獲批上市。
Upadacitinib合成路線概覽
WO 2011068881 A1
美國專利WO 2011068881 A1報道了烏帕替尼的合成方法。該方法以炔基酸酯化合物1為起始化合物，經(jīng)兩步氫化，以及化學(xué)拆分步驟，得到手性羧酸吡咯雜環(huán)化合物。而后，經(jīng)游離、酰氯化、取代反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體6。而后中間體6經(jīng)親核取代反應(yīng)得到中間體8。中間體8脫boc后，在勞森試劑（Lawesson reagent）的催化下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，得到中間體9。最終，經(jīng)脫Cbz保護(hù)基，CDI成脲基，NaOH脫吡咯Ts保護(hù)基，得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線合成步驟較長，需要使用兩次鈀催化氫化;另外手性拆分收率較低，合成成本較高。反應(yīng)中兩個關(guān)鍵中間體對接反應(yīng)需要使用氫化鈉，環(huán)合反應(yīng)需要使用價格較貴而且惡臭含硫的勞森試劑，致使工藝放大具有一定難度和危險性。另外，多次脫胺基保護(hù)基降低了路線的效率。
WO 2017066775 A1
PCT專利WO2017066775A公開了烏帕替尼的改進(jìn)合成方法。該路線以化合物12作為起始原料，經(jīng)4步反應(yīng)得到羧酸中間體16。而后，在Ru金屬催化劑催化下氫化還原，并通過化學(xué)拆分的方法得到了手性中間體17。而后，進(jìn)一步得到關(guān)鍵中間體6。中間體6與中間體19在堿的作用下親核取代得到中間體20。最終，得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線仍然有較多的金屬催化劑的參與。通過化學(xué)拆分的方法得到關(guān)鍵中間6，其合成效率比較低。
分析上述專利路線發(fā)現(xiàn)，其手性關(guān)鍵中間體6的構(gòu)建是upadacitinib合成路線的核心之一。關(guān)于關(guān)鍵中間體6的合成方法也有多篇專利報道。
CN 111217819 A
中國專利CN 111217819 A中報道了關(guān)鍵中間體6的合成路線。該路線中，羥基中間體15經(jīng)三氯氧磷氯代得到氯代中間體21。而后，經(jīng)Ni催化劑的格氏試劑取代、酯基水解得到乙基中間體16。接下來，氫化后化學(xué)拆分得到光學(xué)純中間體22。該路線的特點(diǎn)在于中間體22與米氏酸反應(yīng)得到米氏酸中間體23，并以溴液或者NBS為溴源，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為中間體6。
CN 109369659 B
專利CN 109369659 B報道了一條中間體6的合成路線。該路線以羰基中間體24為起始原料，與格氏試劑反應(yīng)得到羥基中間體25。而后經(jīng)硫酸脫水、堿水解得到中間體16。該專利中，研究者通過手性Ru金屬催化劑氫化直接得到手性羧酸中間體26，不需要經(jīng)過化學(xué)拆分，提高了路線的收率。而后，經(jīng)氯代、重氮化、溴代得到目標(biāo)中間體6。
WO 2020202183 Al
該路線以化合物12為起始化合物，其前5步反應(yīng)與WO 2017066775 A1中報道的步驟基本一致。得到光學(xué)純中間體5之后，經(jīng)成酰胺、格氏試劑取代、溴代得到中間體6。
結(jié)語
銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎是多方面影響人體健康的疾病，可導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛、活動受限和持久的結(jié)構(gòu)破壞。在臨床試驗(yàn)中，upadacitinib的治療效果顯示了其針對上述疾病多種臨床表現(xiàn)的改善作用。upadacitinib獲批用于治療PsA和AS，為臨床醫(yī)師提供了一個重要的新治療選擇，也改善了患者的治療效果，希望該藥能夠早日造福國內(nèi)患有相關(guān)疾病的患者。
參考文獻(xiàn)
1. WO 2011068881 A1
2. WO 2017066775 A1
3. CN 111217819 A
4. CN 109369659 B
5. WO 2020202183 Al
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