乳腺癌新藥阿貝西利(Abemaciclib)合成路線簡介

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作者：腙嗪來源：CPhI制藥在線

2021-01-27

2020年12月29日，禮來制藥宣布其抗腫瘤新藥唯擇?（阿貝西利片）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準, 用于激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的局部晚期或轉移性乳腺癌。

引言

2020年12月29日，禮來制藥宣布其抗腫瘤新藥唯擇®（阿貝西利片）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準, 用于激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的局部晚期或轉移性乳腺癌：（1）與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內分泌治療。（2）與氟維司群聯(lián)合用于既往曾接受內分泌治療后出現(xiàn)疾病進展的患者。由此，阿貝西利(Abemaciclib)成為繼哌柏西利后國內上市的第2款CDK4/6抑制劑。

阿貝西利(Abemaciclib)

阿貝西利（Abemaciclib）此次獲批是基于關鍵III期臨床研究MONARCH plus的結果。MONARCH plus是一項在以中國HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌女性患者為主的隨機、雙盲、III期臨床試驗。在研究中，306名患者接受阿貝西利或安慰劑聯(lián)合芳香酶抑制劑（來曲唑或阿那曲唑）作為初始內分泌治療（隊列A），157名內分泌治療后進展的患者接受阿貝西利或安慰劑聯(lián)合氟維司群治療（隊列B）。

2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上公布了中期分析結果，該研究達到了主要終點：在隊列A中，與安慰劑相比，阿貝西利聯(lián)合組的中位PFS較對照組顯著延長，中位PFS在阿貝西利聯(lián)合組尚未達到，非甾體類芳香化酶抑制劑（NSAI）單藥組達14.73個月（HR 0.499，P=0.001）。在隊列B中，阿貝西利聯(lián)合組的中位PFS較氟維司群單藥治療組亦顯著延長，為11.47 vs 5.59個月（HR 0.376，P<0.001）

作為口服CDK4/6抑制劑，阿貝西利是該類藥中唯一獲批單藥用于內分泌治療和既往化療治療進展后的轉移階段患者的藥物。此外，內分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑，已成為HR+/HER2- mBC患者的標準治療方案。

阿貝西利的獲批，意味著國內乳腺癌患者迎來更多治療選擇，也帶來更多新的治療可能。

阿貝西利(Abemaciclib)合成路線一覽

WO 2010075074A1/US 20100160340A1

該路線為原研公司的初始合成路線，其將Abemaciclib分解為4,8,9三個雜環(huán)片段，并利用三步偶聯(lián)反應將各個雜環(huán)逐一對接。該路線步驟較長，由于三步偶聯(lián)反應需要使用較為昂貴的鈀催化劑和膦配體，這增加了工藝成本，并對API的精制純化提出了更高的要求。脒基中間體6的合成需要使用大量的三氯氧磷，**較大而且處理產生廢水比較多，環(huán)保壓力較大。

在該路線中，關鍵中間體4的合成收率較低。據(jù)最新文獻報道，科研人員通過Leuckart-Wallach反應制備中間體4，在溫和條件下提高了收率。（Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 11, 2549-2555；Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 9, 1447-1451）

WO 2016110224 A1

專利WO 2016110224 A1報道了一條新合成路線，該路線首先以中間體4與單氰胺反應，制備胍基中間體11。而后，該路線又提供了中間體15的兩種合成路線。最終，經(jīng)中間體11與15在堿性條件下環(huán)化反應得到目標產物。但是在另一篇專利CN 110218189 B中，專利作者稱上述route 1中，中間體12與N ,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛（DMF-DMA）反應無法得到β-羰基烯烴中間體13，進而無法得到目標中間體15。

CN 110218189 B

專利CN 110218189 B以硝基苯18作為起始化合物，在堿性條件下經(jīng)親核取代得到19。而后于乙酸酐和催化劑存在下，經(jīng)氫化加氫還原反應和環(huán)化反應得到苯并咪唑中間體20。接下來，20與格氏試劑氟甲基溴化鎂經(jīng)加成反應得到氟乙?；讲⑦溥?7，而后在堿性條件下與DMF-DMA縮合得到中間體15。最終，15與11經(jīng)嘧啶環(huán)化反應得到目標化合物。

CN 109761959 B

該路線以酰胺基苯21為起始化合物，經(jīng)親核取代、分子內縮合，得到中間體7。該路線對原研路線中中間體10的合成進行了改動，采用鐵催化劑催化2 ,4-二氯-5-氟嘧啶9的偶聯(lián)反應。并經(jīng)親核反應得到最終目標產物。

Tetrahedron Letters 56 (2015) 949-951

Tetrahedron Letters報道了一種經(jīng) Leuckart-Wallach reaction 的合成路線。該路線在最后API合成步驟中，采用Leuckart-Wallach reaction，避免了在最后一步中引入金屬催化劑。為Abemaciclib的合成提供了一種新的思路。

參考文獻

1. Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 11, 2549-2555；

2. Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 9, 1447-1451；

3. WO 2010075074A1；

4. WO 2016110224 A1;

5. CN 110218189 B;

6. CN 109761959 B;

7. Tetrahedron Letters, 2015, 56, 949-951.