NMN作為新生明星原料藥，其全名煙酰胺單核苷酸，是煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的反應(yīng)產(chǎn)物，在機(jī)體內(nèi)主要作為NAD+的關(guān)鍵前體，通過(guò)轉(zhuǎn)化發(fā)揮生理功能，如激活NAD+底物依賴性酶Sirt1（組蛋白脫乙酰酶）、調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、死亡以及維持氧化還原狀態(tài)等。研究證實(shí)，NMN水平與心腦血管疾病、神經(jīng)退行性病、糖尿病和肥胖等多種疾病相關(guān)，讓我們一起來(lái)看一看。
圖一 NMN結(jié)構(gòu)式
從藥用作用來(lái)看，NMN目前已經(jīng)證實(shí)的功能包括：
1. 緩解和改善缺血性心腦組織損傷
a. 腦卒中治療作用。腦卒中是一種由腦部血液循環(huán)障礙引起的急性腦血管病，具有高死亡率和高致殘率的特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，NMN可激活Nampt-NAD+途徑，保護(hù)腦神經(jīng)，以及促進(jìn)血管及神經(jīng)再生，對(duì)腦出血和腦出血轉(zhuǎn)化造成的神經(jīng)損傷有良好的保護(hù)作用，因此是潛在的抗卒中藥物。
b. 心臟缺血再灌注治療作用。心臟缺血再灌注是一種致命性缺血性損傷，該過(guò)程伴隨難以避免的心肌細(xì)胞死亡、嚴(yán)重臟器功能障礙。缺血預(yù)處理（IPC）是一種通過(guò)激活Sirt1介導(dǎo)的內(nèi)源性防御機(jī)制，可保護(hù)短暫缺血再灌注過(guò)程中的心肌活力。研究表明，NMN可通過(guò)模擬缺血預(yù)處理（IPC）的保護(hù)作用保護(hù)心臟。
2. 改善氧化相關(guān)退行性疾病和機(jī)體機(jī)能障礙
a. 阿爾茨海默氏病治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體結(jié)構(gòu)和功能的異常是阿爾茨海默氏病的致病因素之一，而NMN促進(jìn)線粒體的能量代謝，對(duì)改善認(rèn)知功能、記憶功能有重要作用。
b. 帕金森病治療作用。研究證實(shí)，NMN能夠提高神經(jīng)細(xì)胞存活率，穩(wěn)定NAD+以及ATP水平，抑制細(xì)胞凋亡，抵御能量損傷，改善線粒體抑制劑誘導(dǎo)能量代謝障礙，從而有益于帕金森病的治療。
c. 血管障礙治療作用。研究證實(shí)，NMN能降低血管氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善主動(dòng)脈硬化以及血管功能障礙；此外，NMN能減少血管中膠原蛋白積累，而增加動(dòng)脈彈性蛋白的積累，降低人體動(dòng)脈硬化，從而延緩脈老化。
d. 此外，NMN還被證實(shí)具有治療急性腎損傷作用、治療視力退行性疾病等作用。
3. 治療代謝性疾病
NMN在代謝性疾病上主要用于糖尿病及肥胖的改善上。研究發(fā)現(xiàn)，NMN可，通過(guò)參與葡萄糖代謝、抗炎以及凋亡過(guò)程，從而改善高果糖小鼠的胰島功能；此外，NMN可通過(guò)催化哺乳動(dòng)物NAD+的生物合成，改善胰島功能，從而恢復(fù)胰島素分泌；并且，NAD+水平上升，可增強(qiáng)線粒體能量代謝，進(jìn)而達(dá)到與運(yùn)動(dòng)相似的減肥效果。
在我國(guó)，NMN也越來(lái)越受關(guān)注，其原料藥需求在不斷加大。因此，筆者在此為大家展示兩條合成工藝供大家參考。
圖二 NMN合成工藝一
其一是Mikhailopulo等人開發(fā)的以三苯甲?；?β-D-核糖（2）為起始原料， 經(jīng)溴代、煙酰胺取代、脫苯甲?；Ｗo(hù)基、磷酸化制得目標(biāo)產(chǎn)物NMN。該方法步驟較短，總收率較高。但存在環(huán)境不友好、原料較貴等問(wèn)題。
圖三 NMN合成工藝二
其二是根據(jù)工藝一的改良工藝。該工藝以乙酰核糖為原料，同樣是經(jīng)溴代、煙酰胺取代、脫苯甲?；Ｗo(hù)基、磷酸化制得目標(biāo)產(chǎn)物NMN。與路線一相比，該工藝具有原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件更為溫和，原子經(jīng)濟(jì)性高等特點(diǎn)。
總而言之，研究人員一直沒(méi)有停止過(guò)對(duì)NMN更優(yōu)工藝的開發(fā)，于此同時(shí)，隨著NMN的研究不斷深入，其藥用需求還會(huì)不斷增大。其次，NMN的保健功能被海外相繼認(rèn)可，在海外保健食品方面的需求也有望實(shí)現(xiàn)大幅增長(zhǎng)，是一個(gè)值得關(guān)注的藥物和潛在保健食品。
參考文獻(xiàn)：
1. Progress on research and application of nicotinamide mononucleotides, 2018;
2. Progress in Synthsis of β-Nicotinamide Mononucleotide,2020;
3. Advance in Synthesis of β-Nicotinamide Mononucleotide,2020.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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