意外之喜！他汀類藥物抗肝癌，助力新型肝癌藥物開發(fā)

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作者：云天來源：CPhI制藥在線

2020-12-08

他汀類藥物有助于改善肝癌已經(jīng)獲得大量的臨床和科研實驗證實。未來，可以基于他汀類藥物，通過老藥新用、聯(lián)用、結(jié)構(gòu)修飾等多種途徑進行新型肝癌藥物開發(fā)?？梢韵嘈?，他汀類藥物定會不斷給我們帶來新的驚喜。

肝細胞癌（HCC）是常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌的80%以上。在全球，肝癌分別是男性和女性中第五和第七大常見癌癥，和第三和第六大癌癥相關(guān)死亡病因。由于預后不佳，肝細胞癌的死亡率幾乎與發(fā)病率相同。一般地，肝癌患者確診時通常已經(jīng)到晚期，這意味著一些治療（如外科切除、肝移植）僅適用于一小部分患者。目前，F(xiàn)DA批準用于肝癌一線治療藥物只有索拉非尼（sorafenib）和瑞格非尼（regorafenib），且這兩款藥物僅能使中位生存期延長10-12周。近來興起的免疫檢查點抑制劑（如nivolumab和pembrolizumab）也尚處于開發(fā)早期，一般用于二線治療。鑒于多數(shù)肝癌患者缺乏有效的治療手段且生存率很低，新型肝癌藥物的開發(fā)成為了迫切需求。

他汀類藥物改善肝細胞癌

圖一他汀類藥物改善肝細胞癌（HCC）

已經(jīng)開展的多個臨床前和臨床研究顯示，他汀類藥物的使用與多種癌癥相關(guān)死亡率的降低有關(guān)，包括肝細胞癌（HCC）。對于病毒相關(guān)的肝細胞癌（HCC），一項涉及328946名HBV感染患者(肝細胞癌發(fā)生率為310.4/100000)的調(diào)查顯示，肝細胞癌（HCC）發(fā)生率與他汀類藥物的使用呈負相關(guān)。相似地，針對HCV感染的大范圍調(diào)查顯示，肝細胞癌（HCC）發(fā)生的風險下降與他汀類藥物的使用密切相關(guān)。這些研究顯示，他汀類藥物的使用有助于改善HBV和HCV相關(guān)的肝細胞癌（HCC）。

他汀類藥物改善肝細胞癌（HCC）潛在機制

圖二他汀類藥物改善肝細胞癌（HCC）潛在機制

如圖二所示，辛伐他?。⊿imvastatin）對人肝母細胞瘤細胞（Huh6）和HepG2細胞均表現(xiàn)出了劑量依賴性抑制作用。除了抑制腫瘤細胞增值（Tumor cell proliferation），目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的他汀類藥物改善肝細胞癌（HCC）潛在機制還包括：促進腫瘤細胞凋亡（Tumor cell apoptosis）、抑制血管生成（Angiogenesis）、抗腫瘤細胞侵襲（Tumor cell invasion）、抗炎（Inflammation）、抗肝纖維化（Liver fibrosis）以及影響HCV病程（HCV pathogenesis）等。

他汀類藥物影響癌癥機制

圖三他汀類藥物影響癌癥機制

具體來說，如圖三所示，現(xiàn)有現(xiàn)就顯示西立伐他?。╟erivastatin）、洛伐他?。╨ovastatin）、辛伐他汀（simvastatin）可以抑制腫瘤增殖。其中，立伐他?。╟erivastatin）可以阻斷Ras和Rho介導的細胞增殖；洛伐他汀（lovastatin）可以抑制蛋白酶體通路的激活，從而導致p21和p27穩(wěn)定；同時，洛伐他?。╨ovastatin）可以阻斷G1/S和G2/M轉(zhuǎn)換，從而阻滯細胞周期；辛伐他?。╯imvastatin）和洛伐他?。╨ovastatin）聯(lián)合可以抑制肝星狀細胞增殖以及膠原穩(wěn)態(tài)水平。

其次，可誘導凋亡的他汀類藥物中，氟伐他汀(fluvastatin) 、辛伐他汀（simvastatin）以及洛伐他?。╨ovastatin）可下調(diào)MVA通路以及抑制小G蛋白的異戊二烯化修飾；辛伐他?。╯imvastatin）可通過下游超氧化介導激活JNK通路來對RhoA and Rac1 GTPases進行非經(jīng)典調(diào)節(jié)；同時，辛伐他?。╯imvastatin）具有激活Bax與下調(diào)BCL-2的作用；洛伐他?。╨ovastatin）可激活caspase，以及抑制BCL-2和上調(diào)Bax（通過調(diào)節(jié)MEK-ERK通路）；阿托伐他汀（atorvastatin）可激活肝星狀細胞中caspase-9和caspase-3；氟伐他汀(fluvastatin)和塞來昔布（celecoxib）聯(lián)用可上調(diào)細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21（Waf1/Cip1），下調(diào)pAkt、髓細胞白血病1（Mcl1）和survivin蛋白。

此外，影響血管新生和腫瘤細胞侵襲的他汀類藥物有：西立伐他?。╟erivastatin）、阿托伐他?。╝torvastatin）和辛伐他汀（simvastatin）；影響HCV病程的有洛伐他汀（lovastatin）；抑制胚胎干細胞增殖的有辛伐他?。╯imvastatin）；抑制Myc磷酸化和活化的有阿托伐他?。╝torvastatin）。

綜上，我們可以看到，他汀類藥物有助于改善肝癌已經(jīng)獲得大量的臨床和科研實驗證實。未來，可以基于他汀類藥物，通過老藥新用、聯(lián)用、結(jié)構(gòu)修飾等多種途徑進行新型肝癌藥物開發(fā)。可以相信，他汀類藥物定會不斷給我們帶來新的驚喜。

注：文章插圖出自參考文獻1

參考文獻：

1. Hepatocellular Carcinoma and Statins，2020；

2. Systematic review with network meta-analysis: statins and risk of hepatocellular carcinoma，2016；

3. The immunology of hepatocellular carcinoma，2018.

作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。

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