國(guó)產(chǎn)ALK抑制劑——恩沙替尼（Ensartinib）專利工藝路線解讀

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作者：云天來(lái)源：CPhI制藥在線

2020-11-30

近日，我國(guó)貝達(dá)藥業(yè)與控股子公司美國(guó)Xcovery聯(lián)合開(kāi)發(fā)新型口服的二代強(qiáng)效的、高選擇性ALK-TKI--恩沙替尼（ensartinib，商品名:貝美納?）成功獲得我國(guó)藥品監(jiān)督管理局（NMPA）上市批準(zhǔn)。

近日，我國(guó)貝達(dá)藥業(yè)與控股子公司美國(guó)Xcovery聯(lián)合開(kāi)發(fā)新型口服的二代強(qiáng)效的、高選擇性ALK-TKI--恩沙替尼（ensartinib，商品名:貝美納®）成功獲得我國(guó)藥品監(jiān)督管理局（NMPA）上市批準(zhǔn)，用于接受過(guò)克唑替尼（crizotinib）治療或?qū)诉蛱婺幔–rizotinib）不耐受的ALK陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。這也是我國(guó)首個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的上市ALK抑制劑。

恩沙替尼（Ensartinib）結(jié)構(gòu)式

圖一恩沙替尼（Ensartinib）結(jié)構(gòu)式

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，占全世界腫瘤新發(fā)病例的11.6%和腫瘤相關(guān)死亡病例的18.4%。根據(jù)我國(guó)癌癥中心報(bào)告，2015年我國(guó)新發(fā)肺癌病例高達(dá)78.7萬(wàn)人，死亡病例高達(dá)63.1萬(wàn)，對(duì)我國(guó)人民健康造成了極大的威脅。肺癌中，85%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），而目前非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的5年生存率僅為10%-15%，治療質(zhì)量顯然還有待進(jìn)一步提高。

ALK做為跨膜受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族。約3%-7%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者存在ALK基因融合。當(dāng)下，ALK抑制劑成為了繼表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）之后非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）靶向治療的一個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域。

恩沙替尼（Ensartinib）是一款新型ALK抑制劑，在分子水平，恩沙替尼（Ensartinib）對(duì)ALK酪氨酸激酶的半數(shù)抑制濃度（IC50）為0.16 nmol/L；此外，恩沙替尼（Ensartinib）對(duì)所有評(píng)估的ALK突變型均有明顯的抑制作用，IC50均低于4 nmol/L。在細(xì)胞水平，恩沙替尼（Ensartinib）可有效抑制ALK磷酸化，并可對(duì)下游靶點(diǎn)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和蛋白激酶B（PKB）產(chǎn)生一定的抑制，在攜帶不同ALK融合蛋白的腫瘤細(xì)胞，包括H3122肺癌細(xì)胞株、H2228肺癌細(xì)胞株、SU-DHL-1淋巴瘤細(xì)胞株以及SY5Y神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株中，恩沙替尼（Ensartinib）均具有優(yōu)秀的抗增殖活性，抑制作用是克唑替尼（Crizotinib）的10倍以上。

恩沙替尼（Ensartinib）專利合成工藝

圖二恩沙替尼（Ensartinib）專利合成工藝（WO2012048259A2）

目前，恩沙替尼（Ensartinib）公布的合成路線僅有專利工藝（WO2012048259A2）。如圖二所示，藥物開(kāi)發(fā)人員使用手性醇1和噠嗪2做為初始原料，在NaH作用下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到中間體3；中間體3的氨基經(jīng)Boc保護(hù)后得到中間體4；然后再Pd催化劑催化下與甲醛和乙醇縮合得到中間體5；中間體5再LiOH作用下發(fā)生酯水解反應(yīng)，酸化后得到羧酸化合物6；化合物6在縮合劑作用下與化合物7發(fā)生酰胺縮合得到前體化合物8；最后，在TFA酸性作用下脫去Boc保護(hù)基，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物恩沙替尼（Ensartinib）。改專利工藝，除了第一步產(chǎn)率較低外，其他步驟都保持了較高的收率。

隨著技術(shù)的發(fā)展，特別是分子水平診斷技術(shù)的完善與普及，基于耐藥機(jī)制的精準(zhǔn)治療或個(gè)性化用藥越來(lái)越受醫(yī)生和患者青睞。新型廣譜ALK-TKI的研發(fā)、上市，為醫(yī)生在精準(zhǔn)治療上提供了更多的選擇。恩沙替尼（Ensartinib）作為我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、全新分子實(shí)體的ALK抑制劑，臨床療效評(píng)價(jià)、臨床安全性評(píng)價(jià)和獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估數(shù)據(jù)顯示具有較好的療效和安全性，特別地，恩沙替尼（Ensartinib）對(duì)克唑替尼（Crizotinib）等其他ALK-TKI的耐藥患者顯示了較好的療效，為非小細(xì)胞肺癌的治療帶來(lái)了新的希望。

參考資料：

1. Pharmacology and Clinical Evaluation of Ensartinib Hydrochloride Capsule，2020；

2. 世界專利：WO2012048259A2；

3. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries，2018.

作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。

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