筆者近日從clinicaltrials.gov官網(wǎng)了解到，苦參相關(guān)藥物已經(jīng)走出國門，登記了兩項(xiàng)國際臨床研究。其中一項(xiàng)關(guān)于苦參注射液的臨床研究已經(jīng)完成；另一款苦參復(fù)方藥物用于抗腫瘤，已經(jīng)在進(jìn)行招募。進(jìn)一步調(diào)查可以發(fā)現(xiàn)，這兩款藥物的主成分均為苦參堿。相比于苦參本身的藥物開發(fā)，基于其主成分苦參堿的藥物開發(fā)領(lǐng)域更加活躍，筆者帶大家來看一看。
圖一 苦參國際臨床研究（clinicaltrials.gov）
一．苦參堿的藥理活性
對于苦參堿的研究非常多，且還在爆發(fā)式增長，這主要得益于苦參堿本身優(yōu)秀而多樣的藥理活性。大量研究表明，苦參堿具有多種藥理活性，包括抗腫瘤、抗炎、抗病毒、保肝、抗心律失常、解熱、鎮(zhèn)痛等，尤其是抗腫瘤活性研究，近年來已成為其研究熱點(diǎn)之一。
研究顯示，苦參堿可以通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期、通過基因表達(dá)調(diào)控誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、通過基因表達(dá)調(diào)控誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等機(jī)制達(dá)到腫瘤治療效果。尤其是近年來的研究發(fā)現(xiàn)其在肝癌、白血病的藥物開發(fā)上具有巨大的前景。
二．苦參堿的提取分離
多年來，研究人員開發(fā)了多種苦參堿提取工藝，現(xiàn)有提取工藝包括溶劑提取法、離子交換法、樹脂吸附法、超臨界流體提取技術(shù)等。
上述提取工藝中，溶劑提取法包括水提法、醇提法，加入表面活性劑有利于提高提取率；生物堿鹽通過強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂柱，吸附于樹脂，非生物堿化合物則流出柱外，苦參堿作為生物堿，用陽離子交換樹脂純化的工藝生物堿收率較高，生產(chǎn)成本較低，工序較簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)；其次，樹脂吸附具有物理化學(xué)穩(wěn)定性高，吸附選擇性專一，不受無機(jī)物存在的影響，再生簡便，解吸條件溫和，使用周期長，易于構(gòu)成閉路循環(huán)，節(jié)省費(fèi)用等諸多優(yōu)點(diǎn)，在苦參堿的提取上也有應(yīng)用；超臨界流體提取技術(shù)是近年發(fā)展起來的新型提取分離技術(shù)，正逐步用于中藥有效成分的提取，該技術(shù)處于工業(yè)生產(chǎn)階段的新型分離技術(shù)，具有工藝簡單，天然綠色，無溶劑殘留及提取溫度低等優(yōu)點(diǎn)，它的高選擇性，高收率，低毒害是其它傳統(tǒng)工藝所無法比擬的。
三．苦參堿天然類似物
作為擁有經(jīng)典四環(huán)喹嗪啶（quinolizidine）母核的天然產(chǎn)物，苦參堿有很多天然類似物，包括槐果堿（2）、槐定堿（3）、氧化苦參堿（4）、槐醇堿（5）、槐胺堿（6）和萊曼寧 （7）等。
圖二 苦參堿天然類似物
在這些天然類似物中，槐果堿（苦參堿D環(huán)C-13，14位脫氫的結(jié)構(gòu)類似物）在抗腫瘤、抗病毒等方面具有良好作用，甚至由于苦參堿本身。
四．結(jié)構(gòu)修飾類似物
現(xiàn)有研究已經(jīng)證明，上述苦參堿天然類似物具有廣泛的藥理活性。但不足之處是，這些天然產(chǎn)物存在活性相對較弱且有一定**等問題，因此，進(jìn)一步的藥物化學(xué)修飾成為了必要。
圖三 苦參堿結(jié)構(gòu)修飾位點(diǎn)
近年來，藥物開發(fā)人員圍繞苦參天然母核做了大量的結(jié)構(gòu)修飾工作。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，其結(jié)構(gòu)改造主要集中于D環(huán)的修飾，D環(huán)開環(huán)與閉環(huán)兩種形式提供了大量的苦參堿類似物。目前改造的位點(diǎn)主要有：15、16位內(nèi)酰胺開環(huán)修飾、13位修飾、14位修飾和15位修飾。結(jié)構(gòu)修飾后類似物針對的治療領(lǐng)域主要包括腫瘤、病毒、抗炎等。同時(shí)，通過大量的結(jié)構(gòu)修飾，研究人員也獲得了諸多苦參堿的構(gòu)效關(guān)系，例如，研究發(fā)現(xiàn)保留D環(huán)的閉環(huán)狀態(tài)有利于類似物較高的抗腫瘤活性（圖三）。
五．展望
基于天然產(chǎn)物的藥物開發(fā)是藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要分支，苦參堿及其天然類似物給藥物開發(fā)提供了非常有前景的藥物母核。目前，苦參堿的提取工藝已經(jīng)較為成熟，其天然類似物及結(jié)構(gòu)修飾也在如火如荼的進(jìn)行，相關(guān)藥物分子成功在各大疾病治療領(lǐng)域開枝散葉。隨著研究的進(jìn)一步深入，苦參堿及其類似物在疾病治療上勢必會發(fā)揮更大的作用，造福更多的患者。
參考文獻(xiàn)：
1. clinicaltrials.gov，官網(wǎng)；
2. Research and Development of Matrine: A Natural Antineoplastic，《Food and Drug》；
3. Advances in total synthesis of matrine-type alkaloids，《Anhui Medical and Pharmaceutical Journal》；
4. Advances in structural modification of matrine and its analogues，《Chinese Traditional and Herbal Drugs》
作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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