目前，TGFβR1抑制劑成為了癌癥治療藥物的熱門研究方向，多款TGFβR1抑制劑進入了臨床研究，包括禮來公司的Galunisertib、LY3200882和韓國生物技術(shù)公司的Vactosertib等，這些藥物為非小細胞肺癌（NSCLC）、腸癌（CC）、胰 腺癌（PC）等眾多癌癥的治療帶來了新的希望。BMS-986260（圖一）是百時美施貴寶公司（BMS）開發(fā)的一款新型TGFβR1抑制劑，該藥物顯示了巨大的癌癥藥物開發(fā)前景，為了滿足臨床前實驗及臨床需求，BMS公司的工藝開發(fā)人員一直在致力于該分子的規(guī)?；铣?strong>工藝開發(fā)。
圖一 BMS-986260結(jié)構(gòu)式
BMS-986260的初始藥化合成工藝如圖二所示，該合成工藝以2-溴噠嗪-3-胺2為原料，首先于DMF-DMA縮合得到亞胺化合物3；化合物3與溴代乙腈在堿性條件下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到中間體4；中間體4與三正丁基(乙烯基)錫在Pd催化劑下發(fā)生Still偶聯(lián)反應(yīng)得到中間體5；中間阿嚏5經(jīng)四 氧 化 鋨氧化切斷得到醛基化合物6；化合物6與乙醇胺縮合得到亞胺化合物7；最后雅安化合物7與中間體10在堿性條件下形成咪唑環(huán)（Van Leusen咪唑合成）得到目標(biāo)產(chǎn)物1（BMS-986260）。
圖二 BMS-986260藥化合成路線
其中，中間體10是通過醛基化合物8經(jīng)兩步反應(yīng)得到（圖二）。
上述藥化合成路線可以得到小量BMS-986260，可滿足前期的藥學(xué)評估需求，但要滿足臨床前及臨床需求，必須進行大量的優(yōu)化工作，主要涉及：a. 在合成大量產(chǎn)品（API）的過程中，必須避免使用三丁基(乙烯基)錫和四 氧 化 鋨等**大的試劑；b.中間體10的合成產(chǎn)量低，需要進一步優(yōu)化；c.藥化合成路線重，大多數(shù)中間體都用柱色譜法提純，不適合大規(guī)模合成。因此，BMS的研究人員對該工藝進行了再開發(fā)。
BMS研究人員首先對關(guān)鍵中間體醛6的合成進行了再開發(fā)。中間體醛6的逆合成分析見圖三，Route A設(shè)計由酯11合成醛6；酯11由化合物12與溴代乙腈環(huán)化縮合得到；而化合物12由酸13經(jīng)酯化反應(yīng)得到。Route A設(shè)計由烯胺化合物14合成醛6；化合物14可以由化合物15經(jīng)過甲基的官能團轉(zhuǎn)化得到；化合物15可以由噠嗪化合物16與溴代乙腈環(huán)化縮合得到。
圖三 中間體醛6的逆合成分析
根據(jù)逆合成分析，研究人員開始了具體工藝的探索。其中，Route A由于中間體12合成條件較為苛刻，需要用到120度高溫條件，沒有進行進一步研究開發(fā)。研究人員轉(zhuǎn)而著重對Route B進行了系統(tǒng)開發(fā)。
圖四 中間體12的合成（Route A）
Route B的正向合成路線如圖五所示，以化合物16為原料，包括與DMF-DMA縮合、與溴代乙腈環(huán)化、進一步與DMF-DMA縮合、氧化切斷等步驟。研究人員根據(jù)該路線進行了分步優(yōu)化。
圖五 Route B正向合成路線
經(jīng)過分步優(yōu)化后，研究人員還對中間體10的合成進行了優(yōu)化。優(yōu)化后得到的二代合成路線如圖六所示。
圖六 BMS-986260二代合成工藝
優(yōu)化后的BMS-986260以6-甲基吡嗪-3-胺16為原料，首先與DMF-DMA縮合得到中間體19；中間體19 無需純化處理即可與溴代乙腈環(huán)化縮合得到中間體15；中間體15發(fā)生同系化反應(yīng)得到烯胺中間體14，該步驟研究人員通過篩選得到了最佳的堿-DBU；中間體14經(jīng)高碘酸鈉氧化切斷得到關(guān)鍵中間體6；中間體6與乙醇胺縮合形成亞胺化合物7；最后啊，化合物7與化合物10再堿性條件下形成咪唑環(huán)，即得到目標(biāo)產(chǎn)物BMS-986260。
改進后的BMS-986260合成工藝，成功避免了乙烯(三丁基)錫、四 氧 化 鋨等高危險試劑的使用、提高了反應(yīng)產(chǎn)率、簡化了純化工藝，所得產(chǎn)物純度高達99.8%。BMS的研發(fā)人員使用該工藝成功實現(xiàn)了BMS-986260的單次公斤級合成，為該藥物的后續(xù)臨床研究及臨床應(yīng)用提供了強有力的保障。
參考文獻：
1. Development of a Scalable Synthesis of the Small Molecule TGFβR1 Inhibitor BMS-986260，2020；
2. Discovery of BMS-986260, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable TGFβR1 Inhibitor as an Immuno-oncology Agent，2020.
作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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