侖伐替尼合成工藝路線一覽

       引言

       5月10日，科倫藥業(yè)的甲磺酸侖伐替尼膠囊4類仿制上市申請(qǐng)獲得CDE承辦。目前，國(guó)內(nèi)包括正大天晴、齊魯制藥等7家企業(yè)均已遞交侖伐替尼仿制藥上市申請(qǐng)。原研甲磺酸侖伐替尼膠囊于2018年9月獲批進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，2019年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端銷售額接近2.4億元，目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)暫無(wú)仿制藥上市。

       來(lái)源：CDE網(wǎng)站

       侖伐替尼

       侖伐替尼（Lenvatinib）一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，主要靶點(diǎn)包括 VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-a、KIT、RET 等，由日本衛(wèi)材（Eisai）公司研發(fā)。最早獲 FDA 批準(zhǔn)用于甲狀腺癌、腎細(xì)胞癌的治療。2018年9月4日，侖伐替尼在國(guó)內(nèi)獲批進(jìn)口（商品名：樂(lè)衛(wèi)瑪），是中國(guó)第二個(gè)上市的肝癌一線靶向治療藥物。在國(guó)家發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 版）》中，侖伐替尼和索拉非尼被列為晚期肝細(xì)胞癌一線療法。

       在一項(xiàng)侖伐替尼一線治療手術(shù)不可切除的肝細(xì)胞肝癌（uHCC）III 期臨床試驗(yàn)（REFLECT 研究）中，相比于索拉非尼，侖伐替尼針對(duì)中國(guó)患者獲益更顯著。對(duì)于中國(guó)晚期肝癌患者，侖伐替尼可顯著提高患者總生存期（mOS：15.0 vs 10.2 月），降低 50% 的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

       就中國(guó)市場(chǎng)而言，衛(wèi)材侖伐替尼原研產(chǎn)品專利布局中最早到期的化合物專利將在2021年10月到期，晶型專利則將在2024年底到期。目前國(guó)內(nèi)共有 7 家企業(yè)遞交侖伐替尼仿制藥上市申請(qǐng)，包括正大天晴、齊魯制藥、科倫等國(guó)內(nèi)仿制藥實(shí)力強(qiáng)勁的企業(yè)，從承辦時(shí)間來(lái)看，正大天晴藥業(yè)最有優(yōu)勢(shì)。

       侖伐替尼合成路線分析

       專利EP1683785A1, EP1698623A1, EP1797881A1, US2007/4773和 WO2006137474報(bào)道了兩種制備侖伐替尼的合成方法，其工藝路線如下所示:

       路線①

       路線②

       路線①以4-氨基-3-氯苯酚1為起始原料，與氯甲酸苯酯2縮合，而后再與環(huán)丙胺4進(jìn)行胺解反應(yīng)得到脲基中間體5。最后，再與4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺6在堿性條件下發(fā)生親核反應(yīng)，得到侖伐替尼(Lenvatinib)。此合成工藝將苯酚類化合物作為侖伐替尼的中間體，可能不易儲(chǔ)存，相對(duì)不穩(wěn)定。其次，該路線將可能影響雜質(zhì)譜的步驟放在了最后的工序，離成品相對(duì)較近，雜質(zhì)引入的成品中的風(fēng)險(xiǎn)較大。此外，該路線制備得到的甲磺酸侖伐替尼顏色較深，且中間體為油狀物，開(kāi)發(fā)合成工藝以及控制侖伐替尼的質(zhì)量均較為困難。

       路線②以4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺6和4-氨基-3-氯苯酚1為起始原料，經(jīng)過(guò)堿性條件下進(jìn)行取代后與氯甲酸苯酯縮合，再與環(huán)丙胺進(jìn)行酯交換獲得侖伐替尼。該工藝路線第一步大量原料反應(yīng)不完全，收率較低，并且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)(20h)，所得中間體7純度較低，生產(chǎn)不易操作。中間體8的制備過(guò)程用到DMF和氯甲酸苯酯2，二者會(huì)發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生大量氣體，生產(chǎn)放大有一定危險(xiǎn)性，安全性較低，同時(shí)反應(yīng)溫度需控制在-20oC，生產(chǎn)放大不易控制。API制備步驟，反應(yīng)溫度較低(8oC)，時(shí)間較長(zhǎng)(15h)，生產(chǎn)放大不易控制。

       以上兩條路線是以化合物1,2,4,6四個(gè)原料分子片段，通過(guò)不同的反應(yīng)順序以不同的化學(xué)反應(yīng)組合而成。路線中所需原料氯甲酸苯酯2具有高**，并且都面臨路線收率低，雜質(zhì)較難控制等問(wèn)題，是早期的侖伐替尼制備工藝路線。

       正大天晴公司專利CN 105985289 B公布了一種侖伐替尼的工藝路線③：

       路線③

       室溫下，N，N' -羰基二咪唑（CDI）9與環(huán)丙基胺4反應(yīng)生成中間體10，收率為82.5 %。而后，中間體10與和化合物7反應(yīng)，DIPEA作堿，85°C下攪拌至反應(yīng)結(jié)束。得侖伐替尼，收率88.6 %。純度:98.7%。在該路線中，環(huán)丙胺與羰基二咪唑反應(yīng)生成的中間體不易監(jiān)控，而且該合成工藝可能還會(huì)引入新的雜質(zhì)咪唑，不易去除，在侖伐替尼成品中有殘留的風(fēng)險(xiǎn)。

       路線④

       專利CN 107739335 A中公布了路線④的合成工藝，該路線以7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-甲酰胺11為起始原料，通過(guò)氧-芳基化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)、酰胺化成脲反應(yīng)，制備合成了侖伐替尼。該路線的特點(diǎn)在于利用高價(jià)碘試劑12制備合成了中間體7，規(guī)避了氯代中間體6的引入，從而減少了氯化試劑如三氯氧磷等有毒試劑的應(yīng)用。但是，目前微波反應(yīng)放大生產(chǎn)還很有難度，限制了該路線的應(yīng)用價(jià)值。

       路線⑤

       專利CN 108658859 A中公布了路線⑤。該路線以間氯苯酚13為原料，與硝化試劑加熱反應(yīng)后，通過(guò)簡(jiǎn)單提純得到硝基苯酚中間體14，14與中間體6發(fā)生親核取代反應(yīng)生成硝基中間體15，硝基中間體15以鐵粉為催化劑，在乙醇、水的混合溶劑體系中發(fā)生還原反應(yīng)生成胺基中間體7。最后，經(jīng)?；?、胺解，得到API侖伐替尼。該工藝路線可以在較為溫和的反應(yīng)條件下引入硝基，避免了難控制低溫及重氮鹽的使用。并且，通過(guò)引入硝基作為潛在的氨基避免了氨基需要保護(hù)和脫保護(hù)的步驟，縮短了合成路線，減少了合成成本。但是硝基中間體可能會(huì)有一定的危險(xiǎn)性，硝基還原步驟的收率較低，還有繼續(xù)優(yōu)化的空間。

       路線⑥

       專利CN 104876864 B中公布了合成路線⑥。該路線以化合物1為起始原料，先對(duì)氨基進(jìn)行Boc保護(hù)，而后與中間體6進(jìn)行對(duì)接，脫氨基Boc保護(hù)基，得到中間體7的鹽酸鹽。最后，在CDI的作用下與環(huán)丙胺反應(yīng)，"一鍋法"制備侖伐替尼。該路線涉及到對(duì)氨基進(jìn)行Boc保護(hù)和去保護(hù)，可減少-NH和-OH基團(tuán)取代反應(yīng)產(chǎn)生不同位置的競(jìng)爭(zhēng)性副反應(yīng)，從而避免雜質(zhì)產(chǎn)生。但也由此增加了反應(yīng)步驟和純化操作，降低整體的收率。

       路線⑦

       專利 CN 105801481 A報(bào)道了路線⑦。該路線以 4-氨基-3-氯苯酚1為起始原料，通過(guò)氯甲酸芐酯?；磻?yīng)對(duì)原料氨基進(jìn)行保護(hù)，再與侖伐替尼中間體6反應(yīng)，脫除?；⑴c環(huán)丙胺反應(yīng)得侖伐替尼。

       結(jié)語(yǔ)

       肝癌是中國(guó)發(fā)病率最高的腫瘤之一，抗肝癌藥物的市場(chǎng)潛力不可估量。滿足肝癌治療的臨床需求是各大本土制藥企業(yè)進(jìn)行研發(fā)布局的必爭(zhēng)之地。不論侖伐替尼單藥用于肝癌的一線治療或是與其他藥物的聯(lián)合用藥，其競(jìng)爭(zhēng)都將非常激烈。另外，國(guó)內(nèi)侖伐替尼仿制藥的獲批將惠及廣大肝癌患者，用上質(zhì)美價(jià)優(yōu)的靶向藥物。但對(duì)于原研來(lái)說(shuō)，在國(guó)內(nèi)將面臨仿制藥沖擊，處境不容樂(lè)觀。

       參考文獻(xiàn)

       1.US2007/4773；

       2.WO2006137474；

       3.CN 105985289 B；

       4.CN 107739335 A；

       5.CN 108658859 A；

       6.CN 104876864 B；

       7.CN 105801481 A.