2014年開始，利普卓 (奧拉帕利) 收獲第一個適應(yīng)癥gBRCA/sBRCA突變卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者維持治療。合成致死-PARP抑制劑由理論走入現(xiàn)實(shí)。獲批5年來，默沙東/阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的這款first-in-class藥物，先后完成卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌3大適應(yīng)癥拓展。
利普卓 (奧拉帕利) 為代表的PARP抑制劑值得關(guān)注的點(diǎn)便在于：1. 伴有同源重組修復(fù)缺陷的新適應(yīng)癥的拓展，即將收獲第4個適應(yīng)癥趨勢抵抗前列腺；2. 獲批適應(yīng)癥覆蓋人群的繼續(xù)擴(kuò)大，向一線、輔助療法拓展；3.尋求聯(lián)合療法上的突破，期待跳出同源重組修復(fù)缺陷的限制。
2020年05月08日，F(xiàn)DA基于PAOLA-1數(shù)據(jù)僅僅批準(zhǔn)奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于HRD陽性卵巢癌患者一線維持治療，并未批準(zhǔn)用于HRD陰性卵巢癌患者一線維持，PAOLA-1臨床數(shù)據(jù)表明奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗給HRD陰性患者的臨床獲益仍不明確。
一．利普卓 (奧拉帕利) 并未憑借PAOLA-1脫去同源重組修復(fù)的金箍
利普卓 (奧拉帕利) 是 PARP抑制劑中的領(lǐng)導(dǎo)產(chǎn)品，該藥物在多個適應(yīng)癥拓展上均處于領(lǐng) 先狀態(tài)，2019年全球銷售額首次突破10億美元，成為一款重磅炸 彈。
2020年01月13日，F(xiàn)DA受理利普卓聯(lián)合貝伐珠單抗一線卵巢癌維持治療上市申請，同時授予優(yōu)先審評資格，PDUFA為2020年第2季度。
此項(xiàng)上市申請代表著一個重要突破，因?yàn)檫@是PARP抑制劑奧拉帕利首次向非同源重組修復(fù)缺陷患者拓展，關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)便是PAOLA-1 (NCT02477644)。但是，從各個亞組臨床數(shù)據(jù)看，卵巢癌患者的整體臨床獲益仍是受到同源重組修復(fù)缺陷亞組患者驅(qū)動。
PAOLA-1：臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf
PAOLA-1：ITT人群獲益明顯 HR 0.59 (95% CI 0.49-0.72; P<0.0001)
https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf
PAOLA-1：HRD陰性的患者獲益仍是飽受質(zhì)疑
https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf
PAOLA-1 數(shù)據(jù)清晰表明利普卓聯(lián)合貝伐珠單抗能夠給HRD (無論是否BRCA) 的卵巢癌患者帶來獲益，能夠使HRD陽性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低67%，而HRD陰性、HRD未知狀態(tài)患者總體生存期獲益不明顯。
但是，1. PAOLA-1中仍未可知的是，貝伐珠單抗是否增加了利普卓的獲益；2. 利普卓聯(lián)合貝伐珠單抗給無HRD卵巢癌患者帶來的臨床獲益也并不清晰。
doi:10.1056/nejmoa1911361
2020年05月08日，F(xiàn)DA是基于PAOLA-1僅僅批準(zhǔn)利普卓聯(lián)合貝伐珠單抗用于HRD陽性卵巢癌患者一線維持治療。
二．GY004 顯示VEGFR抑制劑聯(lián)合利普卓并未給HRD陰性卵巢癌患者帶來獲益
2020年03月12日，利普卓公布一項(xiàng)重磅臨床試驗(yàn)最新進(jìn)展，GY004 (NCT02446600) 頂線數(shù)據(jù)顯示利普卓+ Cediranib vs. 鉑化療未顯著改善卵巢癌患者無進(jìn)展生存期。
GY004：期待更為詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)
• 利普卓+ Cediranib vs. 利普卓 vs. 鉑化療各個亞組的無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)
• 卵巢癌患者中，HRD和無HRD患者比例
• 各個患者亞組，Cediranib vs. 利普卓 vs. 鉑化療無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)
PAOLA-1：HRD:HRD-:HRDunknown 48%:34%:18%，供后續(xù)對比
https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/PDF/2019/20190930%20Cngr%20ESMO%20Brc.pdf
三．PARP抑制劑：尼拉帕利已經(jīng)在卵巢癌上脫去同源重組修復(fù)缺陷的"緊箍"
HRD在各個瘤種中的流行病學(xué)分布決定著PARP抑制劑的未來市場，這是顯而易見的，但是目前沒有非常權(quán)威的流行病學(xué)資料，這里通過2017 ASCO，大致分析一下HRD的流行病學(xué)，個別數(shù)據(jù)存在爭議，僅供參考！
HRD常見于卵巢癌患者
Prevalence of Homologous Recombination Deficiency (HRD) Among All Tumor Types
PARP抑制劑給同源重組修復(fù)缺陷癌癥患者的帶來的臨床獲益是十分明確的，但是，毫無疑問，能夠脫去同源重組修復(fù)缺陷的"緊箍"對PARP抑制劑市場預(yù)期十分關(guān)鍵，因此PARP抑制劑--跳出同源重組修復(fù)缺陷的限制是未來拓展的一個重要主題：1. 聯(lián)合普通化療；2. 聯(lián)合PD-(L)1單抗；3. 聯(lián)合其他廣譜靶向抗癌藥物。就目前關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)披露來看，仍沒有清晰的結(jié)論。
全球看，PARP抑制劑將會拓展至第4個適應(yīng)癥，去勢抵抗前列腺；PARP抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗也在積極向無同源重組修復(fù)缺陷卵巢癌適應(yīng)癥拓展，正在上市審評中；2019年，PARP抑制劑中的利普卓全球市場銷售額首次超過10億美元。
PARP抑制劑有幾個值得關(guān)注的地方：
1. Lynparza (olaparib) 率先將PARP抑制劑拓展至BRCA+/HER2-乳腺癌患者，Talzenna (talazoparib) 則是第2個獲批乳腺癌適應(yīng)癥的PARPi；
2. 卵巢癌一線適應(yīng)癥的PARP抑制劑目前只有Lynparza (olaparib) 一個，不久的未來，會有更多；
3. Zejula (niraparib) 則率先將卵巢癌從BRCA拓展至其他HRD，這種情況會越來越常見；
4. Zejula (niraparib) 已經(jīng)憑借PRIMA獲批用于HRD陰性鉑化療敏感患者，首 個獲批用于全部鉑化療敏感的卵巢癌維持治療
5. 利普卓 (奧拉帕利) 未能通過PAOLA-1 收獲一個不限定HRD的適應(yīng)癥
國內(nèi)看，再鼎醫(yī)藥則樂已獲批上市，恒瑞醫(yī)藥氟唑帕利處于上市審評階段，預(yù)計(jì)成為首 個國內(nèi)企業(yè)自主開發(fā)的PARP抑制劑，敬請關(guān)注受理號CXHS1900033。
NMPA
作者：1°C 個人簽名：我們的征途是星辰與大海。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
