吹盡狂沙始到金-FGFRs抑制劑研究一覽

       FGFRs

       FGFRs是一類典型的受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）， 其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種受體，它們均由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)三個(gè)部分組成。FGFR的高表達(dá)、突變等導(dǎo)致其信號(hào)通路異常激活，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括肺癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、慢性粒細(xì)胞白血病、膽管癌、腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌等。

表一 FGFRs靶點(diǎn)在不同腫瘤中的分布

       已上市的FGFRs靶點(diǎn)抑制藥物

       對(duì)FGFRs小分子抑制劑的研究始于上世紀(jì)90年代，晚于其他類似靶標(biāo)如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族的研究。根據(jù)抑制劑與FGFR的蛋白結(jié)合位點(diǎn)的不同，可將其分為兩種類型，第一類是通過靶向膜內(nèi)酪氨酸激酶域，抑制FGFR的催化活性或酪氨酸自磷酸化，該類抑制劑均為小分子化合物。另一類是靶向FGFR膜外免疫球蛋白域，與FGFs 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合FGFR膜外區(qū)，阻斷FGF-FGFR結(jié)合和通路激活。

       雖然已上市的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)可用于治療存在FGFRs突變的腫瘤，但是FGFR不是其主要靶點(diǎn)（表二）。如治療白血病的ponatinib，其主要靶點(diǎn)為Abl、PDGFRα、VEGFR2、FGFR1。目前，能夠?qū)崿F(xiàn)選擇性抑制FGFRs靶點(diǎn)的已上市藥物只有厄達(dá)替尼Balversa (erdafitinib)。另外，近日FDA正式宣布加速批準(zhǔn)Incyte公司開發(fā)的FGFR2抑制劑pemigatinib上市，用于治療FGFR2基因融合或其它重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌患者。

       表二 可用于FGFR靶點(diǎn)抑制的已上市酪氨酸激酶抑制劑TKIs

       FGFRs靶點(diǎn)在研藥物

       目前，有多款FGFRs抑制劑正處于臨床研究階段，下面進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。

       Pemigatinib

       Pemigatinib是膽管癌的首個(gè)靶向新藥。該藥是針對(duì)FGFR亞型1/2/3的強(qiáng)效選擇性口服抑制劑，在既往臨床研究中已證實(shí)該藥物對(duì)FGFR基因突變的腫瘤細(xì)胞具有選擇性的藥理學(xué)活性。此藥二線治療膽管癌患者的有效率ORR達(dá)35.5%，疾病控制率DCR為82%。近期，美國FDA正式宣布加速批準(zhǔn)Incyte公司開發(fā)的FGFR2抑制劑pemigatinib上市，治療FGFR2基因融合或其它重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌患者，標(biāo)志著膽管癌唯化療的時(shí)代的終結(jié)。

       除了二線治療膽管癌患者，Pemigatinib在一線也展開了一項(xiàng)名為FIGHT 302III期研究，該研究是頭對(duì)頭比較，Pemigatinib與吉西他濱聯(lián)合順鉑化療一線治療不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的伴FGFR2重排晚期膽管癌患者的療效。

       不久前，信達(dá)生物宣布中國第一例患者已完成pemigatinib首次給藥。該項(xiàng)研究的目的是評(píng)估pemigatinib在既往至少接受過一線系統(tǒng)治療、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(FGFR2)基因融合或重排的中國晚期膽管癌患者中的有效性和安全性，本研究結(jié)果將用于pemigatinib在中國的新藥上市申請(qǐng)(NDA)。

       Infigratinib (BGJ398)

       2018年1月，BridgeBio公司宣布從諾華（Novartis）公司獲得了抗癌在研新藥infigratinib（BGJ398）的授權(quán)，并由其子公司QED Therapeutics負(fù)責(zé)推動(dòng)這種強(qiáng)效選擇性酪氨酸激酶受體FGFR抑制劑的開發(fā)。Infigratinib是一種經(jīng)口服給藥的，ATP競(jìng)爭(zhēng)性FGFR1-3酪氨酸激酶抑制劑，用于治療FGFR驅(qū)動(dòng)的疾病，包括膽管癌，尿路上皮癌（膀胱癌）和兒童軟骨發(fā)育不全。2020年1月初被FDA授予快速通道資格。

       目前，一項(xiàng)針對(duì)Infigratinib用于膽管癌(CCA)一線治療的臨床三期實(shí)驗(yàn)PROOF Trial (NCT03773302)正在進(jìn)行當(dāng)中。本研究的目的是比較口服Infigratinib與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療(吉西他濱聯(lián)合順鉑)一線治療FGFR2基因融合/易位的無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的療效和安全性。受試者隨機(jī)2:1接受Infigratinib或吉西他濱聯(lián)合順鉑治療。另一項(xiàng)三期臨床實(shí)驗(yàn)PROOF 302 (NCT03773302)目前也在進(jìn)行當(dāng)中。這是一項(xiàng)多中心，雙盲，隨機(jī)，安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估在患有浸潤(rùn)性尿路上皮癌和FGFR3基因改變（突變，基因融合或重排）的成年患者手術(shù)后給予口服Infigratinib作為輔助治療的療效。

       Rogaratinib (BAY1163877)

       Rogaratinib (BAY 1163877)是由拜耳公司開發(fā)一種具有口服活性的高效、選擇性的小分子pan-FGFR(FGFR1-4)抑制劑。Rogaratinib目前正作為單一療法(NCT03762122, NCT03410693)以及聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑(NCT03473756)或靶向治療(NCT03517956, NCT03088059)等進(jìn)行多個(gè)臨床試驗(yàn)。其中，NCT03410693 已進(jìn)入臨床三期研究，在FGFR陽性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中評(píng)價(jià)rogaratinib療效和安全性，證明rogaratinib對(duì)于總生存期的延長(zhǎng)優(yōu)于化療。

       2019年ASCO摘要中收錄了rogaratinib的數(shù)據(jù)(J Clin Oncol 37:15s, 2019,suppl; abstr e20661)。研究納入了40例FGFR在mRNA中陽性的晚期NSCLC患者。ORR為5.6%（1例反應(yīng)持續(xù)了16個(gè)月以上），DCR為64%。藥物安全性方面，Rogaratinib的耐受性尚可，大部分為輕中度AE。

       Futibatinib (TAS-120)

       Futibatinib (TAS-120) 是由日本Taiho公司開發(fā)的一種口服生物可利用地，高選擇性的，不可逆的 FGFR抑制劑。Futibatinib (TAS-120) 與 FGFR 的 ATP 口袋中高度保守的 P 環(huán)半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合，對(duì)野生型 FGFR1/2/3/4 以及某些 FGFR2 激酶結(jié)構(gòu)域突變表現(xiàn)高特異性效力，屬于第二代FGFR抑制劑。

       2019年8月，Cancer Discovery 雜志（Cancer Discovery 2019, 9, 1064.）報(bào)道了TAS-120在抗耐藥方面的新進(jìn)展。4名接受一代藥BGJ398治療起效但是后來有耐藥的膽管癌患者，接受了TAS-120治療，2名患者出現(xiàn)客觀緩解，另外2名患者疾病穩(wěn)定，控制率100%。其中2位有效患者的PFS超過一年，顯示出良好的前景。

       目前，F(xiàn)utibatinib的III期FOENIX-CCA3(NCT04093362)研究正在評(píng)估Futibatinib一線治療具有FGFR 2基因重排的晚期膽管癌（CCA）患者的有效性和安全性。此外，F(xiàn)utibatinib的II期Basket研究(NCT04189445)正在評(píng)估Futibatinib治療具有FGFR基因異常的晚期實(shí)體瘤的有效性和安全性。

       AZD4547

       AZD4547是一種選擇性FGFR抑制劑，作用于FGFR1/2/3的IC50值為0.2nM/2.5 nM/1.8nM，對(duì)FGFR4、VEGFR2 (KDR)的活性較弱，對(duì)IGFR、CDK2和p38幾乎沒有活性。

       AZD4547主要在進(jìn)行肺鱗癌和胃癌的臨床試驗(yàn)。15名FGFR1基因擴(kuò)增的肺鱗癌患者接受了AZD4547治療，1名患者客觀緩解，2名患者疾病穩(wěn)定超過3個(gè)月；另外一項(xiàng)入組了43名晚期肺鱗癌患者的小規(guī)模臨床試驗(yàn)，2名患者客觀緩解，中位總生存時(shí)間為7.5個(gè)月。

       2018 ASCO年會(huì)公布了AZD4547在FGFR突變/擴(kuò)增/融合實(shí)體瘤中的治療效果，研究結(jié)果顯示總體ORR 9.5%，SD 47.6%，中位PFS 3.8個(gè)月。

       目前，惡性胸膜間皮瘤(MPM)患者經(jīng)一線化療后復(fù)發(fā)，尚無有效治療方法。2020年2月，Lung Cancer雜志刊登了一項(xiàng)AZD4547的單中心，開放標(biāo)簽，單臂II期研究結(jié)果，以評(píng)估 AZD4547作為二線或三線治療惡性胸膜間皮瘤的療效（Lung Cancer 2020, 140, 87-92.）。主要終點(diǎn)是6個(gè)月無進(jìn)展生存期（PFS6）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，24名患者中有3名（12％）在6個(gè)月時(shí)無進(jìn)展，說明 AZD4547對(duì)一線鉑類化學(xué)療法治療后進(jìn)展的MPM患者未顯示療效，實(shí)驗(yàn)終止。

       2019年11月，上海和譽(yù)醫(yī)藥宣布與阿斯利康（AstraZeneca）就創(chuàng)新藥AZD4547的開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成全球性獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，和譽(yù)醫(yī)藥獲得AZD4547全球獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化的許可。阿斯利康將獲得相應(yīng)的首付款、里程碑及銷售提成。

       另外一些處于臨床開發(fā)階段的FGFRs抑制劑見表三。

       表三 處于臨床階段的FGFR抑制劑

       結(jié)語

       FGFR抑制劑的發(fā)展為FGFRs驅(qū)動(dòng)的腫瘤患者帶來了靶向治療的希望。如Pemigatinib的開發(fā)與上市，是膽管癌靶向治療里程碑式的成果。但是，F(xiàn)GFR抑制劑的研究也面臨著許多的挑戰(zhàn)。如耐藥性的產(chǎn)生，抑制劑類藥物**所導(dǎo)致的的劑量限制性等等。這也是未來FGFR抑制劑類藥物研發(fā)所要解決的重點(diǎn)問題。如TAS-120對(duì)FGFR的不可逆結(jié)合，克服了部分耐藥性的問題。目前，眾多醫(yī)藥研發(fā)公司對(duì)FGFRs抑制劑賽道均有布局，相信FGFR抑制劑類藥物能為腫瘤患者帶來更多的希望。

       參考文獻(xiàn)

       1.Cells 2019, 8, 614.

       2.Clin Cancer Res 2020,26,764.

       3.Eur J Med Chem 2020, 186, 111884.

       4.https://clinicaltrials.gov/

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