2020年03月26日，歷經(jīng)挫折，Zeposia (ozanimod) 終在美國率先獲批上市，成為第2個獲批的新一代S1P受體調節(jié)劑，獲批適應癥RRMS。曾因活性代謝產(chǎn)物cc112273問題，收到RTF，Zeposia比預計的獲批時間推遲近2年。
多發(fā)性硬化癥的發(fā)病率歐美遠高于亞洲地區(qū)，相比較而言，歐美> 100 人/10萬人，中國0.5人/10萬人，約是200倍。雖然仍沒有特異性的對本治療方案，目前療法重要目的是為了緩解疾病進展，但是各種療法安全性和臨床獲益在逐步改善和提高。
其中，Tecfidera (富馬酸二甲酯)，Gilenya (芬戈莫德)，Aubagio (特立氟胺)為代表的口服多發(fā)性硬化癥治療藥物占市場份額約50%。
數(shù)據(jù)根據(jù)各公司財報數(shù)據(jù)整理
本文主要關注的便是口服多發(fā)性硬化癥治療藥物的其中一大類，S1P受體調節(jié)劑，目前包括3種，Gilenya，Mayzent，Zeposia，以及處于上市審評階段的ponesimod。初步討論，新一代S1P受體調節(jié)劑的開發(fā)方向，心動過緩為代表的心血管不良事件的原因。
一．S1P受體調節(jié)劑的10年：從芬戈莫德到ozanimod
如上文，口服多發(fā)性硬化癥治療藥物中，芬戈莫德為代表的S1P受體調節(jié)劑是其中一類重要的治療方案。
口服多發(fā)性硬化癥藥物
3種S1P受體調節(jié)劑對比
2010年，諾華開發(fā)上市了全球首個S1P受體調節(jié)劑芬戈莫德，由于藥物對S1P受體5個亞基的選擇性差，首次服用時，藥物需要嚴格心率監(jiān)測，芬戈莫德所引起的心血管風險 （心動過緩、血壓升高）、胃腸道反應等也飽受質疑。
Multiple sclerosis. Nat Rev Dis Primers 4, 44 (2018).
二．口服多發(fā)性硬化癥藥物：S1P受體調節(jié)劑臨床獲益和依從性具有優(yōu)勢
筆者根據(jù)藥品信息，整理了各類多發(fā)性硬化癥藥物關鍵臨床數(shù)據(jù)對比，這其中，口服多發(fā)性硬化癥藥物中，S1P受體調節(jié)劑均能夠有效降低多發(fā)性硬化癥患者疾病進展風險，其中，S1P受體調節(jié)劑治療后，患者年復發(fā)率0.2左右，能過給患者帶來顯著臨床獲益。
備注：以上各個ARR均是來自最佳臨床獲益值
三．S1P受體5個亞基：提高藥物選擇性和安全性是新一代藥物開發(fā)的重點
S1P受體調節(jié)劑疾病治療理論基礎，S1P受體調節(jié)劑能夠通過激動S1P間接導致S1P1的"功能拮抗作用"，從而抑制na?ve/激活的 T細胞從淋巴結遷移，減少CNS中炎癥性淋巴細胞數(shù)量，Myelin的損傷將會受到控制，從而緩解多發(fā)性硬化癥疾病進展。這是這類疾病修正療法的核心理論。
https://doi.org/10.1155/2012/970789
S1P受體各個亞基中S1PR1在多發(fā)性硬化癥中起著關鍵作用
S1P受體各個亞基與在開發(fā)中的S1P受體調節(jié)劑
https://doi.org/10.4062/biomolther.2016.160
芬戈莫德獲批上市給多發(fā)性硬化癥治療帶來突破，但是芬戈莫德的長半衰期、心動過緩和低選擇性也是值得關注的一個問題，近期的研究表明：
1. S1PR1在多發(fā)性硬化癥中起著關鍵作用；
2. S1P 3/4/5亞基與多發(fā)性硬化癥的作用仍不清晰；
3. 心動過緩不良事件與S1P1可能是有關系的，主要原因是S1P1依賴的GIRK的激活。可參考(https://doi.org/10.1111/j.1600-6143.2005.00754.x; doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.02061.x)
提高選擇性，改善藥物半衰期、提高安全性是新一代藥物開發(fā)需要首先解決的問題，因此誕生了西尼莫德、ozanimod、ponesimod！
芬戈莫德、西尼莫德、ozanimod、ponesimod的S1P受體選擇性
doi:10.1007/s40263-015-0261-z
S1P受體調節(jié)劑安全性對比：ozanimod具有明顯優(yōu)勢
doi:10.1007/s40263-015-0261-z
在新一代S1P受體調節(jié)劑中，選擇性均明顯提高，但是，心動過緩為代表的心血管不良事件仍能觀察到，這可能提示心血管事件是刻在這類藥物靈魂中不良反應，無法避免。但是，從臨床數(shù)據(jù)看，相比較而言，03月26日獲批上市的Zeposia (ozanimod) 安全性最為優(yōu)異，同類最優(yōu)，心血管事件不良事件發(fā)生率明顯低。
Zeposia (ozanimod) 美國成功獲批上市也是百時美施貴寶收購Celgene后又一里程碑式進展，但同時值得注意的是，多發(fā)性硬化癥市場中，CD20類單抗是一類頗具競爭力的創(chuàng)新方案，同時BTK抑制劑為代表的創(chuàng)新療法正在涌現(xiàn)，Zeposia (ozanimod)仍面臨著激烈的市場競爭！參考《多發(fā)性硬化癥：CD20單抗革新治療方案，BTK抑制劑能否打開新局面》《2019 ECTRIMS：ofatumumab將成為多發(fā)性硬化癥市場重磅炸 彈》
作者簡介：1°C，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)人員，希望自己的專業(yè)文字會越來越有溫度，醫(yī)藥知識能夠服務更多人，打破信息知識的壁壘！
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