2020年02月15日，Biogen重磅多發(fā)性硬化癥藥物富馬酸二甲酯中國(guó)上市申請(qǐng)獲承辦，這是繼特立氟胺、芬戈莫德后，又一款口服多發(fā)性硬化癥治療藥物，這對(duì)于國(guó)內(nèi)多發(fā)性硬化癥患者，不得不說又是一個(gè)好消息！
數(shù)據(jù)來源CDE
多發(fā)性硬化癥是一種罕見病，國(guó)內(nèi)長(zhǎng)期是以干擾素β-1a (商品名利比)，干擾素β-1b (商品名倍泰龍) 注射方案為主，2018年以來，先后獲批上市了特立氟胺 (商品名奧巴捷)、芬戈莫德 (商品名捷靈亞)，同時(shí)，西尼莫德、富馬酸二甲酯中國(guó)處于上市審評(píng)階段，詳見《接力芬戈莫德 諾華多發(fā)性硬化癥藥物siponimod上市申請(qǐng)獲受理》《藥物少、負(fù)擔(dān)重：中國(guó)多發(fā)性硬化癥患者治療現(xiàn)狀分析》
本文將把重點(diǎn)放在多發(fā)性硬化癥新趨勢(shì)，如火熱的B細(xì)胞靶向療法以及新興BTK抑制劑。同時(shí)，文章簡(jiǎn)略分析多發(fā)性硬化癥，概述多發(fā)性硬化癥治療方案和市場(chǎng)趨勢(shì)。
一． CD20單抗革新多發(fā)性硬化癥治療方案
Ocrevus為代表的CD20單抗革新了多發(fā)性硬化癥治療方案，其給原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥 (primary progressive Multiple Sclerosis，該臨床分型約占15%) 患者帶來良好臨床獲益。
https://www.ocrevus.com/
B細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，研究顯示健康人群中，中樞：外周抗體水平約為1:300 [1]，但是多發(fā)性硬化癥患者中，CNS抗體水平升高，其腦脊液-IgG寡克隆區(qū)帶（OB）可檢測(cè)，這是IgG鞘內(nèi)合成的定性指標(biāo)，也是MS診斷時(shí)最重要的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。
Ocrevus，通用名ocrelizumab，這是一款靶向CD20人源化IgG1單克隆抗體，通過清除B細(xì)胞，以控制多發(fā)性硬化癥患者疾病進(jìn)展。
Roche，https://www.roche.com/dam/jcr:094a941d-1896-4281-8622-cc6ff39ef559/en/irp20190916_neuroscience.pdf
Ocrevus是首個(gè)開發(fā)上市的B細(xì)胞靶向多發(fā)性硬化癥治療方案。Ocrevus是首個(gè)獲批原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥的單克隆抗體，藥物給原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥患者帶來的臨床獲益是突破性的。
每年2次，依從性良好，首劑：300mg (D1)+300mg (D15)，維持治療：600mg，每6個(gè)月1次。
Ocrevus：2019 ECTRIMS發(fā)布6年數(shù)據(jù)，藥物早使用獲益清楚
2019 ECTRIMS中公布的Ocrevus數(shù)據(jù)聯(lián)合證明：1. Ocrevus能夠給RRMS 和PPMS患者帶來確證的、顯著的臨床收益，依從性佳；2. 長(zhǎng)期(及早)使用該藥物能夠明顯降低患者復(fù)發(fā)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)；3. 置換使用Ocrevus，縮短輸注時(shí)間，藥物同樣能夠給患者帶來臨床獲益，并改善依從性。詳見《2019 ECTRIMS：ofatumumab將成為多發(fā)性硬化癥市場(chǎng)重磅炸 彈》
Ofatumumab：已遞交上市申請(qǐng)，具有與ocrelizumab不同的結(jié)合表位
從分子基礎(chǔ)看，Ofatumumab與ocrelizumab靶向于CD20不同的表位，但同屬于type I類單克隆抗體[2]，至于type I和II類單克隆抗體的詳細(xì)區(qū)別，可見[2]。
Novartis，ocrelizumab是基于2H7的人源化單抗[2]
Ofatumumab：RRMS，數(shù)據(jù)同樣wonderful，這是Ocrevus的一個(gè)強(qiáng)大競(jìng)品
Full analysis set. Primary endpoint a Negative binomial regression model N, Total number of patients included in the analysis. ARR, annualised relapse rate; CI, confidence interval
二． BTK抑制劑能否成為多發(fā)性硬化癥新的標(biāo)準(zhǔn)療法？仍待驗(yàn)證！
正如上文，B細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，但是具體什么作用，仍不清晰，抗體水平雖然是定性指標(biāo)，但是(Ocrevus治療) B細(xì)胞清除后，鞘液內(nèi)抗體水平并無顯著變化，提示抗體與疾病進(jìn)展關(guān)聯(lián)是間接的[1]。但對(duì)于多發(fā)性硬化癥患者而言，控制B細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)十分關(guān)鍵，BTK抑制劑理論可行。
最近兩款BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥的進(jìn)展值得關(guān)注，德國(guó)默克evobrutinib和賽諾菲的SAR442168，兩款藥物均在Proof of concept臨床試驗(yàn)中公布積極數(shù)據(jù)。
SAR442168 vs evobrutinib
但是，BTK抑制劑能否成為多發(fā)性硬化癥新的標(biāo)準(zhǔn)療法？目前看，者仍需要關(guān)注更多數(shù)據(jù)細(xì)節(jié)，結(jié)果仍待在更廣泛的患者中驗(yàn)證。
1. Evobrutinib，2期臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)表新英格蘭醫(yī)學(xué)，但是主要終點(diǎn)選擇(Gd-Enhancing T1 Lesions)和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果飽受質(zhì)疑;
2. SAR442168仍未公布2期詳細(xì)數(shù)據(jù)；
Evobrutinib- NCT02975349
安全性：ALT/AST升高是Evobrutinib最常見的不良反應(yīng)之一
Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis[4]
主要終點(diǎn)選擇(Gd-Enhancing T1 Lesions)，顯著性差異飽受質(zhì)疑
Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis[4]
相比單克隆抗體類藥物，控制B細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，這是BTK抑制劑的基本出發(fā)點(diǎn)；同時(shí)BTK抑制劑有一定優(yōu)勢(shì)，如可口服，B細(xì)胞水平恢復(fù)更快等，但是具體3期臨床數(shù)據(jù)如何，非常值得關(guān)注。
三．多發(fā)性硬化癥：自身免疫、炎性脫髓鞘性、中樞神經(jīng)
多發(fā)性硬化癥的認(rèn)識(shí)仍存在很多模糊不清的地方，多發(fā)性硬化 (multiple sclerosis，MS)是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，常累及腦室周圍、近皮質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦，病變具有空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)的特點(diǎn)。
多發(fā)性硬化癥：自身免疫、炎性脫髓鞘性、中樞神經(jīng)
Multiple sclerosis. Nat Rev Dis Primers 4, 44 (2018)
多發(fā)性硬化癥與免疫：疾病進(jìn)展與免疫關(guān)系密切
Immunopathology of multiple sclerosis [1][4]
多發(fā)性硬化癥：4種臨床分型
疾病可以分為復(fù)發(fā)緩解型（RRMS，85%）、原發(fā)進(jìn)展型（PPMS 10%）和進(jìn)展復(fù)發(fā)性（PRMS, 罕見型5%），其中，80% RRMS可進(jìn)展為繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）。
流行病學(xué)：歐美高發(fā)，中國(guó)相對(duì)更為罕見0-5例/10萬
The MS International Federation's Atlas of MS, 2013
四．多發(fā)性硬化癥市場(chǎng)：CD20單抗Ocrevus的2020年銷售額預(yù)計(jì)超越富馬酸二甲酯
Biogen的富馬酸二甲酯2017年銷售額首次登上多發(fā)性硬化癥銷售冠軍，但是2020年預(yù)計(jì)便會(huì)易主，CD20單抗Ocrevus預(yù)計(jì)取代富馬酸二甲酯成為新一代多發(fā)性硬化癥最暢銷藥物。
多發(fā)性硬化癥市場(chǎng)銷售額(億美元)
*尚未公布財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)；Zinbryta退市
1. 富馬酸二甲酯，核心專利2028失效，富馬酸二甲酯的市場(chǎng)天花板不遠(yuǎn)了，diroximel fumarate是富馬酸單甲酯的前藥，與富馬酸二甲酯相比，療效相當(dāng)，同時(shí)具有更為良好的胃腸道安全性、耐受性；
2. Ocrevus為代表的CD20單抗是一個(gè)新生力量，藥物給患者帶來良好的臨床獲益，安全性、耐受性良好，諾華ofatumumab的2020年獲批將CD20單抗類添磚加瓦，藥物將會(huì)成為多發(fā)性硬化癥中市場(chǎng)價(jià)值最高的一個(gè)類別；
3. S1P受體調(diào)節(jié)劑，-莫德類，芬戈莫德市場(chǎng)基本已達(dá)到峰值，百時(shí)美施貴寶正在處于上市審評(píng)階段的ozanimod預(yù)計(jì)是best-in-class，臨床數(shù)據(jù)可查看百時(shí)美施貴寶官方信息；
4. 多發(fā)性硬化癥在開發(fā)藥物中，BTK抑制劑的臨床療法到底如何，值得關(guān)注；
文中，提到的藥物均是疾病修正療法，必須承認(rèn)的是，我們對(duì)多發(fā)性硬化癥仍未完全闡釋清楚，未來的治療方案革新依舊建立在疾病基本理論的突破上面。
[1] Multiple sclerosis. Nat Rev Dis Primers 4, 44 (2018). https://doi.org/10.1038/s41572-018-0046-z
[2] Epitope interactions of monoclonal antibodies targeting CD20 and their relationship to functional properties
[3] Dendrou, C. A., Fugger, L., & Friese, M. A. (2015). Immunopathology of multiple sclerosis. Nature Reviews Immunology, 15(9), 545-558. doi:10.1038/nri3871
[4] Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis
附表：多發(fā)性硬化癥主要藥物不良反應(yīng)總結(jié)
Multiple sclerosis. Nat Rev Dis Primers 4, 44 (2018).
作者簡(jiǎn)介：1°C，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)人員，希望自己的專業(yè)文字會(huì)越來越有溫度，醫(yī)藥知識(shí)能夠服務(wù)更多人，打破信息知識(shí)的壁壘！
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