異域采風(fēng) | 制劑中輔料如何體現(xiàn)，EMA如是說

        2019年11月22日歐洲藥物管理局（EMA）和歐盟委員會(huì)（EC）更新了歐盟“人用藥品標(biāo)簽和說明書中輔料”的指南附件（Annex to the European Commission guideline on ‘Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use’），本次更新的內(nèi)容主要是關(guān)于輔料中的乙醇信息，下面是更新前后有關(guān)乙醇信息的對(duì)比，可以看出給藥途徑更加細(xì)化，規(guī)定更加細(xì)致。

表1  更新之前附錄列表中關(guān)于輔料乙醇的信息

表2  更新后附錄列表中關(guān)于輔料乙醇的信息

        根據(jù)第2001/83/EC號(hào)指令，所有非腸道、眼部和局部藥物產(chǎn)品中的輔料必須在標(biāo)簽上標(biāo)明（外包裝或如果沒有外包裝，直接在包裝上）。另外根據(jù)指令2001/83/EC第59(1)(f)(iv)條，所有輔料必須在包裝說明書上按名稱注明。

        下面我們就引用歐盟人用藥品標(biāo)簽及包裝說明書中的輔料《標(biāo)簽及包裝說明書中的輔料指南》中關(guān)于乙醇的問答中的幾個(gè)問題，與大家一起加深了解乙醇的作用及安全性問題：

         什么是乙醇，為什么用其作輔料？

        在藥品生產(chǎn)中，乙醇常常用作溶劑來提高藥物的溶解度。乙醇可用作中草藥產(chǎn)品(液體提取物和酊劑)的提取溶劑。在這種情況下，乙醇的使用對(duì)于提取一些對(duì)療效很重要的成分是必要的。乙醇也可用于生產(chǎn)適當(dāng)濃度的順勢療法制劑酊劑和許多液體順勢醫(yī)療產(chǎn)品。乙醇具有抑菌、殺菌、殺菌劑和抗病毒活性。此外，乙醇還具有防汗、防滲、收斂和止血的作用。值得注意的是，乙醇作為一種內(nèi)源性物質(zhì)存在于人的血液中，可能是在腸道中產(chǎn)生，平均濃度為1.5 mg/L[2]。根據(jù)文獻(xiàn)資料研究中的數(shù)據(jù), 清醒的人血液中內(nèi)源性乙醇濃度低達(dá)0.39±0.45μg/mL（0.039mg/dL）。

        哪些藥品中含乙醇？   

         乙醇可以作為許多口服液配方和非處方藥物的溶劑，如咳嗽和感冒藥、鐵補(bǔ)充劑以及旨在改善藥物溶解度的順勢療法制劑。特別是，中草藥產(chǎn)品可能含有大量的乙醇。在歐盟，含有乙醇的藥物包括雷尼替丁、速尿、甘露醇、苯 巴 比 妥、三甲氧芐氨嘧啶、復(fù)方新諾明和撲熱息痛等。乙醇也是治療皮膚疾病的幾種局部制劑的成分之一。乙醇也作為一種抗菌防腐劑用于溶液中。值得注意的是，含有95%乙醇的制劑也可經(jīng)皮作為硬化劑使用(如用于某些血管疾病的治療)。

        乙醇的安全性問題有哪些？

        乙醇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)抑制劑，成人輕度至中度乙醇中毒的癥狀包括欣快感、共濟(jì)失調(diào)、鎮(zhèn)靜、攻擊行為、惡心和嘔吐。高劑量時(shí)還可引起呼吸抑制或衰竭和心血管**，如房性心動(dòng)過速、房顫、心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、充血性心力衰竭和嚴(yán)重心肌抑制。酒精代謝隨年齡的變化而變化，但由于大多數(shù)文獻(xiàn)與急性中毒有關(guān)，因此代謝成熟以及短期和長期使用低量和高量乙醇的不良反應(yīng)都存在不確定性。在兒童中，乙醇中毒的癥狀是低血糖、低體溫和昏迷。急性**接觸后出現(xiàn)的其他**包括癲癇發(fā)作，通常由兒童低血糖、低張力、低反射、胃炎、消化道出血、急性肝炎、急性胰 腺炎、橫斷肌溶解、低鉀血癥和乳酸性酸中毒引起。在新生兒中，由于新生兒的皮膚不成熟，皮膚對(duì)乙醇的吸收是顯著的(特別是在遮擋情況下)，這可能導(dǎo)致明顯的局部反應(yīng)和全身**。在科學(xué)文獻(xiàn)中，乙醇被認(rèn)為是一種生殖和發(fā)育**物質(zhì)。乙醇可能引起遺傳缺陷，這可能是由其代謝物乙醛介導(dǎo)的。此外，飲用酒精飲料是國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)和國家毒理學(xué)計(jì)劃(NTP)列出的已知的人類致癌物。值得注意的是，長期接觸藥物中即使是低水平的乙醇對(duì)兒童健康和發(fā)育的影響尚未得到評(píng)估。對(duì)兒童胎兒酒精綜合癥(FAS)和胎兒酒精效應(yīng)(FAE)的研究和觀察直接證明了慢性酒精接觸對(duì)神經(jīng)和認(rèn)知發(fā)育過程有嚴(yán)重的有害影響。此外，成人藥物中不鼓勵(lì)使用乙醇，原因包括與其他藥物的相互作用、疾病、對(duì)駕駛性能的影響、成癮問題、懷孕和母乳喂養(yǎng)等多種原因。

        為何要更新包裝說明書中的信息？

        更新包裝說明書的主要原因是根據(jù)不同的年齡組別調(diào)整閾值。目前，歐盟尚無針對(duì)兒童人群的酒精標(biāo)簽閾值的指南。的確，關(guān)于兒童年齡組乙醇可接受性的資料很少，而且分布在各種來源上。根據(jù)法國藥品管理局的一項(xiàng)審查，除非必要，兒童用藥品中不應(yīng)含有乙醇。如果用于兒童，乙醇量不應(yīng)產(chǎn)生大于0.125 g/L的血液酒精(乙醇)濃度(BAC)。此外，應(yīng)調(diào)整藥物中乙醇的總體積，以便在涉及整個(gè)包裝的兒童意外中毒事件中無法達(dá)到潛在致死劑量(3 g/kg)。FDA也建議在兒童用藥品中不要含乙醇。但如有必要，乙醇用量不應(yīng)產(chǎn)生大于0.25 g/L的BAC，且/或OTC液體制劑的乙醇含量不應(yīng)超過5%。世界衛(wèi)生組織（WHO）建議將6歲以下兒童的OTC產(chǎn)品中乙醇含量控制在0.5%以內(nèi)，6-12歲兒童的OTC產(chǎn)品中乙醇含量控制在5%以內(nèi)，12歲以上兒童的OTC產(chǎn)品中乙醇含量控制在10%以內(nèi)。然而，這些限制并沒有考慮到實(shí)際的給用劑量。

        包裝說明書中更新信息的建議

        除非有正當(dāng)理由，否則醫(yī)藥產(chǎn)品中不應(yīng)含乙醇?？紤]到治療的頻率和持續(xù)時(shí)間(急性和慢性)、病情的嚴(yán)重性、可用的合適替代療法、酒精接觸(BAC)和年齡，如果益處大于風(fēng)險(xiǎn)，使用乙醇是可以接受的。

         作為使用乙醇的理由的一部分，應(yīng)該討論為什么其他輔料不能在配方中發(fā)揮乙醇的作用。

        在有必要使用乙醇的地方，應(yīng)討論如何減少乙醇的接觸。

        由單一劑量上升的理論血液酒精濃度(BAC)，應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)公式進(jìn)行估計(jì)(參見附件中的“血液酒精濃度的理論計(jì)算:限制和假設(shè)”)。

        長期接觸藥物即使是低限度的乙醇后，關(guān)于兒童健康和發(fā)育影響的資料也很少。重復(fù)的短期使用與長期使用的效果相似。然而，接受不超過內(nèi)源性BAC (1.5 mg/L)的劑量似乎是合理的。如果藥物中含有大量乙醇，應(yīng)考慮在醫(yī)生的監(jiān)督下限制對(duì)患者的供應(yīng)(僅限處方)，以控制重復(fù)的短期使用。

        任何藥品中的乙醇總量都應(yīng)調(diào)整到這樣一種水平，即在兒童意外中毒的情況下，不可能達(dá)到1.8 g/kg的潛在致死劑量(對(duì)應(yīng)于預(yù)測的3 g/L的BAC升高)

        參考資料：

        1、Questions and Answers on Ethanol in the context of the revision of the guideline on ‘Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use’

        2、Annex to the European Commission guideline on ‘Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use’ (SANTE-2017-11668)

       筆者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。