淺談非小細胞肺癌之肺鱗癌及其治療藥物

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作者：燕子來源：CPhI制藥在線

2019-11-13

肺鱗癌是肺鱗狀細胞癌的一個簡稱，它屬于非小細胞肺癌的一種，它占到非小細胞肺癌的大概是30%左右，預(yù)后較差，全球每年約400000例患者死于鱗癌。

肺癌一線迎來高效新組合

根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快的惡性腫瘤之一，男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率占第二位，死亡率占第二位。而在所有的肺癌患者中，有超過80%的病例都是非小細胞肺癌（NSCLC），非小細胞肺癌又分為肺腺癌、肺鱗癌、大細胞癌，而在所有的非小細胞肺癌中，肺鱗癌的治療最為困難，甚至一度被認為是不治之癥。

肺鱗癌是肺鱗狀細胞癌的一個簡稱，它屬于非小細胞肺癌的一種，它占到非小細胞肺癌的大概是30%左右，預(yù)后較差，全球每年約400000例患者死于鱗癌。這種肺鱗癌好發(fā)于老年吸煙的這種男性患者，一般生長在較大氣道，易引起大咳血，2/3患者可引起中央型肺癌。肺鱗癌易向支氣管腔內(nèi)生長，引起肺不張和阻塞性肺炎。肺鱗癌腫瘤倍增時間較長，引起血行和淋巴道轉(zhuǎn)移較晚，一般先出現(xiàn)淋巴道轉(zhuǎn)移后出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移。肺鱗癌的治療主要為手術(shù)、放療和化療，在靶向藥物方面應(yīng)用有限。

一、典型癥狀

1. 發(fā)熱

以此首發(fā)癥狀者占20%～30%。肺鱗癌所致的發(fā)熱原因有兩種，一為炎性發(fā)熱，多在38℃左右，很少超過39℃，抗生素治療可能奏效，但因分泌物引流不暢，常反復(fù)發(fā)作；二為癌性發(fā)熱，多由腫瘤壞死組織被機體吸收所致，此種發(fā)熱抗炎藥物治療無效，激素類或吲哚類藥物有一定療效。

2. 咳嗽

咳嗽是最常見的癥狀，以咳嗽為首發(fā)癥狀者占35%～75%。肺鱗癌所致的咳嗽可能與支氣管黏液分泌的改變、阻塞性肺炎、胸膜侵犯、肺不張及其他胸內(nèi)合并癥有關(guān)。對于吸煙或患慢性支氣管炎的患者，如咳嗽程度加重，次數(shù)變頻，咳嗽性質(zhì)改變?nèi)绯矢咭粽{(diào)金屬音時，尤其在老年人，要高度警惕癌變的可能性。

3. 痰中帶血或咯血

痰中帶血或咯血亦是肺癌的常見癥狀，以此為首發(fā)癥狀者約占30%。由于腫瘤組織血供豐富，質(zhì)地脆，劇咳時血管破裂而致出血，咳血亦可能由腫瘤局部壞死或血管炎引起?？妊奶卣鳛殚g斷性或持續(xù)性、反復(fù)少量的痰中帶血絲，或少量咯血，偶因較大血管破裂、大的空洞形成或腫瘤破潰入支氣管與肺血管而導(dǎo)致難以控制的大咯血。

4. 胸痛

以胸痛為首發(fā)癥狀者約占25%。常表現(xiàn)為胸部不規(guī)則的隱痛或鈍痛。

二、治療藥物

傳統(tǒng)肺鱗癌的化療方案有以下幾種：

1、以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案：包括順鉑、卡鉑，及鉑類聯(lián)合紫杉醇類藥物，如紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱等； 2、以非鉑類為基礎(chǔ)的化療方案：如紫杉類聯(lián)合吉西他濱，紫杉類聯(lián)合長春瑞濱； 3、單藥：如單藥吉西他濱、單藥紫杉類、單藥長春瑞濱等，體質(zhì)比較差的患者可選用此類方案。

靶向治療主要有以下藥物

1. 阿法替尼

阿法替尼是二代的EGFR-TKI，相比一代，與TKI結(jié)合不可逆，因而作用更強。除此還可抑制HER2靶點。在LUX-LUNG8的研究中，采用阿法替尼對照厄洛替尼二線治療一線化療后進展的IIIB 或 IV期肺鱗癌患者?；颊逷FS（progrossion-free survival）和總生存期（overall survival，OS）都有獲益延長。PFS為 2.6 ：1.9 月；OS為 7.9:6.8月?？陀^緩解率（ Objective Response Rate，ORR）為5%：3%，疾病控制率(disease control rate，DCR) 51%：40%。

因此，F(xiàn)DA基于此試驗結(jié)果批準阿法替尼可以用于一線含鉑化療后耐藥的晚期肺鱗癌患者的治療。推薦劑量40mg。但是似乎也不要忽視5%的可憐有效率，對于體質(zhì)OK的患者仍不是上佳選擇。對于體質(zhì)不好但求維持病情穩(wěn)定來說，51%的DCR率還算可觀。

2. 耐昔妥珠單抗(Necitumumab)

Necitumumab是一種重組人源性lgG1單克隆抗體，與細胞EGFR結(jié)合，發(fā)揮阻斷作用。肺癌方面的經(jīng)典研究為SQUIRE試驗。納入晚期初治肺鱗癌患者，分別分組至necitumumab+吉西他濱+順鉑組或單獨吉西他濱聯(lián)合順鉑組。

結(jié)果顯示，兩組的OS分別為11.5 : 9.9個月,P=0.012，降低了16%的死亡風險。中位PFS：分別為5.7個月 vs. 5.5個月（HR=0.85；95%CI 0.74-0.98；P=0.02），PFS率提高15%。

雖然優(yōu)勢不是很明顯，但是FDA仍然基于此試驗批準了necitumumab聯(lián)用吉西他濱+順鉑作為局部進展期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的一線治療。

3. 雷莫盧單抗（ramucirumab）

雷莫盧單抗是一種人血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)拮抗劑，目前單藥或聯(lián)合獲得多種癌種的適應(yīng)癥。在肺癌方面依托的研究為III期臨床研究REVEL試驗。試驗納入既往一線化療失敗的晚期非小細胞肺癌患者。隨機分組至雷莫盧單抗聯(lián)合多西他賽組及多西他賽單藥組。主要研究終點OS。最終結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組OS可達到10.5個月，單藥組只有9.1個月，P=0.0235，具有統(tǒng)計學(xué)差異。PFS上，聯(lián)合組：單藥組分別為4.5個月和3.0個月，P＜0.0001，具有明確統(tǒng)計學(xué)差異。ORR分別為23%和14%。

基于此試驗，F(xiàn)DA也最終批準雷莫盧單抗與多西他賽聯(lián)合治療既往含鉑化療或靶向治療失敗的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者（包含鱗癌患者）。

對于肺鱗癌，可以使用靶向藥物治療，但是價格比較高，如采用阿法替尼，對疾病的治療是有幫助的，平時多休息，避免勞累，合理的飲食，另外還需要使用化療藥物和中醫(yī)中藥治療，延長生命，提高生活質(zhì)量為主要治療目的，疼痛明顯需要服用止痛藥物治療，絕對不能吸煙，避免接觸不良的生活因素。

作者簡介：燕子，碩士，高級工程師，1989年畢業(yè)于西安交通大學(xué)藥學(xué)院，主要從事緩釋制劑、長效微球制劑、口服固體制劑、外用透皮制劑等研究開發(fā)工作，先后負責研發(fā)并成功申報10多個新藥，2012年-2016年作為項目負責人負責完成十二五重大專項"載艾塞那肽的PLGA微球的研制及蛋白多肽類緩控釋平臺建設(shè)"，并負責完成注射用艾塞那肽微球的研制及注冊申報等工作。