FDA部分叫停Zolgensma鞘內(nèi)給藥治療SMA的臨床試驗(yàn)STRONG！

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作者：知行來源：CPhI制藥在線

2019-11-04

2019年10月30日，Novartis宣布FDA部分叫停基因療法Zolgensma鞘內(nèi)給藥治療脊髓性肌萎縮2型的臨床試驗(yàn)STRONG，其在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示背根神經(jīng)節(jié)單核細(xì)胞炎癥的副作用，且有時(shí)會(huì)伴有神經(jīng)元退化或丟失。

2019年10月30日，Novartis宣布FDA部分叫?；虔煼?strong>Zolgensma鞘內(nèi)給藥治療脊髓性肌萎縮2型的臨床試驗(yàn)STRONG，其在臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示背根神經(jīng)節(jié)單核細(xì)胞炎癥的副作用，且有時(shí)會(huì)伴有神經(jīng)元退化或丟失。Novartis還表示，這次部分叫停不會(huì)影響已上市的Zolgensma和其正在進(jìn)行的靜脈注射臨床試驗(yàn)。

脊髓性肌萎縮（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，由單基因運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因SMN1缺陷引起，無法產(chǎn)生足夠的SMN蛋白，根據(jù)SMN蛋白缺失程度會(huì)造成肌肉無力甚至癱瘓。按照SMN2基因拷貝數(shù)可將SMA分為3型，其中1型SMA最為嚴(yán)重。

脊髓性肌萎縮

2019年5月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Novartis一次性基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi）用于治療小于2歲的SMA兒童，即1型SMA，也是最嚴(yán)重的SMA類型。Zolgensma是一款基因替代療法，通過AAV9將正常SMN1基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，取代缺陷型SMN1基因，從而有效合成功能正常的SMN蛋白。

Novartis將Zolgensma定價(jià)212.5萬美元，成為有史以來最貴的藥物。Novartis公布的2019Q3財(cái)報(bào)顯示，即使是天價(jià)，自上市以來Zolgensma為公司帶來1.75億美元的收入，遠(yuǎn)高于分析師的預(yù)測(cè)。

財(cái)報(bào)

在這之前，Zolgensma的"丑聞"不斷，獲批前在一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中一名患兒死亡，直到9月份才證明與Zolgensma無關(guān)；獲批不久后便傳出動(dòng)物部分臨床數(shù)據(jù)篡改的新聞，后經(jīng)FDA評(píng)估仍支持其繼續(xù)上市，但給予警告。在那之后，F(xiàn)DA對(duì)Zolgensma更加嚴(yán)格，現(xiàn)在FDA又對(duì)Zolgensma出手了。

2019年10月30日，Novartis宣布FDA部分叫停Zolgensma（AVXS-101）鞘內(nèi)給藥治療2型SMA的I/II期臨床試驗(yàn)STRONG，該決定是基于臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示背根神經(jīng)節(jié)（DRG）單核細(xì)胞炎癥的副作用，且有時(shí)會(huì)伴有神經(jīng)元退化或丟失。

FDA部分叫停臨床試驗(yàn)STRONG，不會(huì)影響已上市銷售的Zolgensma以及AVXS-101靜脈注射給藥的臨床試驗(yàn)。按照Novartis的日程安排，2020Q1將會(huì)收到CHMP的意見，2020H1收到是否上市的決定。

STRONG是一項(xiàng)正在進(jìn)行的、開放標(biāo)簽、劑量比較、多中心試驗(yàn)I/II期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)AVXS-101一次性鞘內(nèi)給藥治療2型SMA的療效、安全性和耐受性，入組患者按年齡進(jìn)行分為兩組：1）6個(gè)月以上（含6個(gè)月）、2歲以下；2）2歲以上（含2歲）、5歲以下，每組有低中高3種不同的劑量：Dose A 6.0 x 10[1][3] vg)、Dose B (1.2 x 10[1][4] vg) 和Dose C (2.4 x 10[1][4] vg)。

臨床試驗(yàn)

FDA此次叫停的僅為STRONG試驗(yàn)的高劑量組。今年10月初Novartis公布了STRONG低劑量和中劑量的中期數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，鞘內(nèi)給藥治療年齡2歲以上（含2歲）、5歲以下的2型SMA患兒，隨訪中位時(shí)長9.3個(gè)月，患兒HFMSE得分較基線提高5.9，幾乎是臨床有意義閾值的兩倍。HFMSE是一項(xiàng)臨床上或臨床試驗(yàn)中廣為使用的運(yùn)動(dòng)功能量表，用于評(píng)測(cè)2型SMA和3型SMA不能行走和可行走患者的身體能力與運(yùn)動(dòng)功能。

Novartis回顧AVXS-101相關(guān)的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后，表示此前并沒有發(fā)現(xiàn)任何一例DRG炎癥事件。DRG炎癥可能與感官效應(yīng)有關(guān)，鑒于此，Novartis詳細(xì)審查所有的安全性數(shù)據(jù)，在AVXS-101鞘內(nèi)給藥或Zolgensma臨床試驗(yàn)中并沒有發(fā)現(xiàn)與感官效應(yīng)相關(guān)的不良事件。

Novartis相信AVXS-101對(duì)于患者的總體收益-風(fēng)險(xiǎn)比良好，并將繼續(xù)AVXS-101靜脈注射的臨床研究，積極配合FDA調(diào)查，以盡快重新開展AVXS-101鞘內(nèi)給藥臨床試驗(yàn)，鞘內(nèi)給藥是AVXS-101將患者年齡從2歲以下拓展到2歲以上的重要路徑。

參考來源：

1.Zolgensma safety scare hits Novartis again as FDA halts spinal injection trial

2.Novartis announces AVXS-101 intrathecal study update / Novartis官網(wǎng)

作者簡介：知行，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。