從一條魚開始說藥：斑馬魚與藥物開發(fā)

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作者：覓苓來源：CPhI制藥在線

2019-10-28

對于新藥開發(fā)來說，一個高效的篩選模型不但可以提高藥物開發(fā)效率，還可以提升藥物開發(fā)的準(zhǔn)確性以及更大限度地提升所開發(fā)藥物地療效。斑馬魚近年來被當(dāng)作一種"理想現(xiàn)代藥學(xué)研究模式生物"被越來越多的用于新藥開發(fā)。

對于新藥開發(fā)來說，一個高效的篩選模型不但可以提高藥物開發(fā)效率，還可以提升藥物開發(fā)的準(zhǔn)確性以及更大限度地提升所開發(fā)藥物的療效。斑馬魚作為一種模式生物，其具有地特點(diǎn)包括：a）體形微小，長僅3～4 cm，不占用空間，與大鼠或小鼠相比飼養(yǎng)更為方便；b）繁殖周期短，交配無季節(jié)限制，產(chǎn)卵數(shù)多，胚胎發(fā)育速度快，受精后僅在24小時內(nèi)即可完成身體內(nèi)部器官的構(gòu)建，且胚胎透明易于觀察；c）和人類基因有著87%的高度同源性，適合用于人類疾病模型的構(gòu)建與新藥篩選等研究領(lǐng)域。正是由于這些特點(diǎn)，斑馬魚近年來被當(dāng)作一種"理想現(xiàn)代藥學(xué)研究模式生物"被越來越多的用于新藥開發(fā)。

斑馬魚

圖一斑馬魚

一．以斑馬魚為模型的新藥篩選情況

近期以斑馬魚為模型的小分子藥物篩選如圖二和圖三，從圖中可以發(fā)現(xiàn)，斑馬魚適合于心臟病、腫瘤、脂肪肝、糖尿病、骨質(zhì)疏松等多種人類疾病的藥物篩選，應(yīng)用非常廣泛。

近期以斑馬魚為模型的小分子藥物篩選匯總

圖二近期以斑馬魚為模型的小分子藥物篩選匯總（一）

近期以斑馬魚為模型的小分子藥物篩選匯總

圖三近期以斑馬魚為模型的小分子藥物篩選匯總（二）

二．藥物傳統(tǒng)篩選方法的不足

現(xiàn)有的傳統(tǒng)體外篩選，包括細(xì)菌、酵母以及哺乳動物細(xì)胞等方式，這些篩選方法均存在一定缺陷，包括a）一些特定類型細(xì)胞和大多數(shù)器官在體外無法培養(yǎng)、重建；b）體外培養(yǎng)的細(xì)胞難以模擬體內(nèi)細(xì)胞外的微環(huán)境；c）體外培養(yǎng)難以模擬疾病的發(fā)展過程。

為了解決這些體外篩選的缺陷，有研究人員使用果蠅、線蟲等無脊椎模式生物作為模型生物來進(jìn)行藥物篩選。但不足的是，無脊椎動物與人相比往往沒有復(fù)雜的器官和系統(tǒng)，因此只能篩選一些特定疾病的藥物分子。

三．斑馬魚的藥物篩選模式及優(yōu)勢

圖四展示了常用的斑馬魚小分子篩選流程：首先通過交配獲得大量轉(zhuǎn)基因或突變體品系胚胎；待發(fā)育到特定階段后進(jìn)行小分子藥物孵育，并在此期間分析對胚胎的各種生物學(xué)性狀進(jìn)行分析，例如使用高通量技術(shù)檢測胚胎的基因表達(dá)水平；確定小分子有效后再通過哺乳動物模型及臨床試驗(yàn)進(jìn)一步檢驗(yàn)，追鐘獲得上市藥物。

斑馬魚小分子篩選流程圖

圖四斑馬魚小分子篩選流程圖

這樣一種篩選理念不同于傳統(tǒng)的體外篩選，斑馬魚其實(shí)是提供了一個完整的用于藥物發(fā)現(xiàn)的活體脊椎動物系統(tǒng)，加之斑馬魚具有很強(qiáng)的繁殖能力、飼養(yǎng)方便且成本低。使用這樣一種篩選模型，可以將體內(nèi)模型的生物學(xué)復(fù)雜性與高通量篩選技術(shù)有效結(jié)合在一起。于此同時，因?yàn)樗幬镌诎唏R魚體內(nèi)發(fā)揮作用，其在評估藥效的同時還可以兼顧毒理學(xué)評價(jià)，一舉多得。最值得一提的是，轉(zhuǎn)基因斑馬魚可以通過熒光蛋白標(biāo)記特定的組織器官，從而僅通過熒光檢測就可以對藥物效果進(jìn)行初步判斷，為藥物篩選帶來了很大的便利！

小結(jié)

目前，斑馬魚被越來越多的用于新藥開發(fā)，所涉及的疾病領(lǐng)域包括神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨柶澓ＤY、帕金森?。?、心血管疾病、腫瘤等各種人類重要疾病。而且除了在新藥篩選中發(fā)揮作用，斑馬魚在藥物代謝等研究中也發(fā)揮著重要作用。相信隨著研究的進(jìn)一步深入，斑馬魚在新藥開發(fā)中的作用還會進(jìn)一步加強(qiáng)，為新藥開發(fā)做出更大的貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

1. Zebrafish earn their drug discovery stripes, 2019: https://www.nature.com/articles/d41573-019-00165-x;

2. Research Advances in the Application of Zebrafish in Study of Gastrointestinal Carcinomas，2018；

3. 斑馬魚在消化道腫瘤中的應(yīng)用研究進(jìn)展，2019；

4. Application of Zebrafish in Ｒesearch of Tumor Diseases，2018；

5. 以斑馬魚為疾病模型的小分子藥物篩選研究進(jìn)展，2019.

作者簡介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。