基于靶點(diǎn)AI篩選小分子化合物解，創(chuàng)新藥物研發(fā)的模式

       “近幾年，人工智能在圖像識(shí)別、語音識(shí)別的應(yīng)用越來越多。假以時(shí)日，人工智能應(yīng)用到新藥研發(fā)上也是大有可為，雖然這個(gè)難度大，但是我相信AI賦能新藥研發(fā)是未來的趨勢(shì)。”在近期于成都舉行的2019年中國藥物化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議（CMCS）上，北京大學(xué)藥學(xué)院劉振明博士這樣看待“AI+創(chuàng)新藥物”的未來。

       CMCS全稱中國藥物化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨中歐藥物化學(xué)研討會(huì)，是我國藥物化學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)盛會(huì)，每兩年召開一次。本屆大會(huì)會(huì)議主題圍繞“聚焦新靶標(biāo)、新技術(shù)、新分子，助推原創(chuàng)藥物研發(fā)和轉(zhuǎn)化”展開，包含了人工智能與藥物分子設(shè)計(jì)、藥物合成新方法與新工藝、藥物化學(xué)前沿領(lǐng)域等熱點(diǎn)問題。

       記者現(xiàn)場了解到，在“人工智能與藥物分子設(shè)計(jì)”的專場里氛圍異?；鸨瑏碜灾锌圃荷虾Ｋ幬锼?、北京大學(xué)、北京生命科學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)、愛思唯爾（Elsevier）以及全球頂級(jí)跨國制藥公司等學(xué)術(shù)研究單位與醫(yī)藥研發(fā)工業(yè)界的眾多專家分享了基于人工智能賦能創(chuàng)新藥研發(fā)的諸多前沿研究成果。其中來自北京大學(xué)的劉振明博士圍繞“人工智能驅(qū)動(dòng)的藥物設(shè)計(jì)方法與大數(shù)據(jù)策略在藥物發(fā)現(xiàn)研究中的應(yīng)用”的主題從人工智能基于新藥研發(fā)的難點(diǎn)、應(yīng)用、意義等多維度解析了人工智能對(duì)新藥研發(fā)的潛在推動(dòng)作用。

       在劉振明博士的報(bào)告中，多次提到了一家從事人工智能賦能新藥研發(fā)的企業(yè)“望石智慧”，“望石智慧”全稱北京望石智慧科技有限公司，由曾經(jīng)的百度主任架構(gòu)師周杰龍于2018年創(chuàng)立。周杰龍有著專業(yè)的人工智能學(xué)術(shù)背景，曾在百度擔(dān)任主任架構(gòu)師，是百度搜索技術(shù)創(chuàng)新的核心人物之一。2013年，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在全球首次成功地將深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于搜索中，比谷歌還早兩年。

       周杰龍開始在醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)的初心離不開對(duì)至親的一片孝心。因?yàn)橛H人身體健康的緣故，促使周杰龍有了想跨界進(jìn)入醫(yī)藥行業(yè)的念頭。但醫(yī)藥行業(yè)對(duì)周杰龍而言是一個(gè)全新而又陌生的領(lǐng)域，“跨界”無疑是一個(gè)冒險(xiǎn)的決定。

       沒有醫(yī)藥相關(guān)的知識(shí)儲(chǔ)備，周杰龍選擇了一個(gè)最笨也最直接的方法——自學(xué)。周杰龍解釋道：“我最初圍繞細(xì)胞學(xué)、藥物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥物設(shè)計(jì)、有機(jī)合成、藥理學(xué)等方向買了幾十本專業(yè)書，自己一本本去鉆研，書籍吃透后讓我對(duì)創(chuàng)新藥研發(fā)有了最基本的了解；在自學(xué)的同時(shí)，我積極參加諸多醫(yī)藥領(lǐng)域的學(xué)術(shù)會(huì)議，并認(rèn)識(shí)了許多業(yè)內(nèi)的專家和學(xué)者，并與他們探討人工智能應(yīng)用到創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的可行性。”

       也是這一次次拜訪創(chuàng)新藥領(lǐng)域的各大專家和學(xué)者，讓周杰龍結(jié)識(shí)了北京大學(xué)藥學(xué)院劉振明博士。劉振明博士調(diào)侃道：“當(dāng)初周杰龍初次拜訪我時(shí)，他真的對(duì)原創(chuàng)藥研發(fā)完全不懂，就是一張白紙。”

       經(jīng)過一年左右的學(xué)習(xí)和調(diào)研，周杰龍不僅對(duì)醫(yī)藥研發(fā)基礎(chǔ)知識(shí)有了一定積累，同時(shí)也對(duì)國內(nèi)外創(chuàng)新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的痛點(diǎn)有了精準(zhǔn)的認(rèn)知，找到了市場的切入口，得到了第一筆天使輪融資，獲得融資的周杰龍?jiān)俅伟菰L了劉振明博士。也許是看到周杰龍做AI賦能新藥研發(fā)的決心與堅(jiān)持，劉振明博士決定與望石智慧合作，并支持他的一個(gè)學(xué)生加入望石智慧團(tuán)隊(duì)，這個(gè)學(xué)生就是現(xiàn)在望石智慧的3號(hào)員工。

       以加速M(fèi)e too，Me better切入藥物研發(fā)領(lǐng)域，AI賦能新藥發(fā)現(xiàn)與篩選

       在2017年周杰龍市場調(diào)研時(shí)，他走訪了國內(nèi)外眾多藥企，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于跨國藥企，國內(nèi)創(chuàng)新藥企目前仍處于快速跟隨式的“me too”“me better”新藥研發(fā)模式，而國外更多的是“First in class”的首創(chuàng)新藥模式?；谑袌鲂枨螅瑫r(shí)考慮技術(shù)平臺(tái)的搭建過程，周杰龍便考慮從加速“me too”“me better”作為切口進(jìn)入創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，通過技術(shù)平臺(tái)的迭代，最終實(shí)現(xiàn)AI賦能“First in class”的首創(chuàng)新藥研發(fā)。

       “小分子化合物是上帝書寫的外語，而這些化合物與生物大分子靶點(diǎn)的匹配過程就像外語的翻譯。望石智慧要做的就是用AI幫助藥企去‘翻譯外語’。”周杰龍生動(dòng)地解釋望石智慧正在做的事情，“小分子化合物和外語是有相似性的。小分子由多種化學(xué)元素組成，對(duì)應(yīng)了英文單詞由26個(gè)字母組成，字母的不同組合形成的單詞可以表達(dá)千萬種含義，而元素的不同組合所構(gòu)成的形形色 色的小分子則像無數(shù)把‘鑰匙’，只有最合適的‘鑰匙’才能打開生物大分子靶點(diǎn)這把‘鎖’，進(jìn)而發(fā)揮其藥用功能。”

       藥物的發(fā)現(xiàn)過程，就是不斷驗(yàn)證候選化合物與靶點(diǎn)的匹配過程?，F(xiàn)代的醫(yī)藥研發(fā)都是以靶點(diǎn)作為起點(diǎn)，找到靶點(diǎn)后，尋找相應(yīng)的小分子化合物去跟靶點(diǎn)匹配。周杰龍形容，這個(gè)匹配過程就類似于用戶在百度搜索某詞匯（靶點(diǎn)），引擎回應(yīng)出相關(guān)的搜索結(jié)果列表（小分子化合物）。

       并非所有的藥物發(fā)揮生物功能都是單靶點(diǎn)的匹配過程，周杰龍告訴動(dòng)脈網(wǎng)記者，創(chuàng)新藥項(xiàng)目在臨床階段失敗的概率超過90%，其中很重要的一個(gè)原因是因?yàn)榧膊”旧硗P(guān)聯(lián)著多個(gè)靶點(diǎn)。望石智慧提供的平臺(tái)其中一個(gè)功能就是利用AI強(qiáng)大的深度學(xué)習(xí)功能解決多靶點(diǎn)的問題，即一把“鑰匙”開多把“鎖”。此外，中國藥企針對(duì)孤兒藥的研發(fā)還處早期階段，一部分原因與新藥研發(fā)的成本高有很大關(guān)系，望石智慧期望通過AI助力藥企發(fā)現(xiàn)并篩選小分子化合物，降低新藥研發(fā)成本，未來能有更多藥企愿意投入到孤兒藥的研發(fā)中。

       小分子化合物空間估算在10的60到100次方，怎么才能在這么大的空間里找到最適合靶點(diǎn)的化合物呢？劉振明博士回答了這個(gè)問題：“在原研藥附近的空間最容易出現(xiàn)me better藥物。”劉振明博士總結(jié)了新藥的四個(gè)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)新、靶點(diǎn)新、給藥途徑新、作用機(jī)制新，而機(jī)制新可以生動(dòng)地理解為神似（適應(yīng)癥和機(jī)制相同）而形不似（結(jié)構(gòu)骨架有差異），望石智慧也是以這個(gè)理念作為切入口來實(shí)現(xiàn)“me better”藥物研發(fā)的加速，隨后從借鑒性創(chuàng)新過渡到賦能“First in class”首創(chuàng)新藥研發(fā)。

       即便知道哪里最容易出現(xiàn)新藥，但是憑借人的有限精力和經(jīng)驗(yàn)也難以在限定范圍內(nèi)一一進(jìn)行篩查。望石智慧自主研發(fā)的一套AI工具就能夠?qū)崿F(xiàn)自動(dòng)智能化分子篩查，更精確推薦出能與靶點(diǎn)匹配的分子，幫助藥物化學(xué)專家找到最有可能成藥的分子。

       與藥企合作，積極嘗試多種合作模式

       目前，望石智慧可以為藥企提供智能化藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)和知識(shí)圖譜兩大軟件產(chǎn)品服務(wù)，創(chuàng)新藥研發(fā)專家可以利用望石智慧的AI平臺(tái)，初步篩選出在化學(xué)空間上最接近提問分子的解范圍，研發(fā)團(tuán)隊(duì)可以在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步篩選和驗(yàn)證這些可能成藥分子的各方面屬性，進(jìn)行下一輪的設(shè)計(jì)與優(yōu)化。

       此外，望石智慧也在和國內(nèi)多家創(chuàng)新醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)嘗試深度合作模式，研發(fā)企業(yè)與望石智慧合作后，提出項(xiàng)目需求，望石智慧則針對(duì)需求進(jìn)行AI工具的定制，幫助創(chuàng)新藥研發(fā)專家更精準(zhǔn)找到“簇?fù)?rdquo;原研藥的可能化學(xué)空間和典型分子，反饋給藥企。藥企的研發(fā)人員在望石智慧的篩選結(jié)果中進(jìn)一步篩選和驗(yàn)證，再將結(jié)果反饋給望石智慧的AI平臺(tái)，平臺(tái)再進(jìn)行下一輪的推薦。通過一輪輪的精準(zhǔn)化篩選與推薦，望石智慧與藥企建立更緊密的合作關(guān)系。

       目前，望石智慧的相關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)在包括北京大學(xué)在內(nèi)的多家研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行試用。對(duì)于周杰龍?jiān)卺t(yī)藥領(lǐng)域的探索，劉振明博士評(píng)價(jià)道：“在這個(gè)‘AI+醫(yī)藥’的領(lǐng)域，玩游戲的人很多，真正沉下心落地的人很少。情懷非常重要，周杰龍如果沒有情懷的堅(jiān)持也不可能走到現(xiàn)在。未來，藥物的發(fā)現(xiàn)與篩選對(duì)藥企而言是一個(gè)剛需，這也是望石智慧的價(jià)值所在。”

       而對(duì)于與劉振明博士的合作，周杰龍說“非常感謝劉老師，在最初公司起步很艱難的時(shí)候給予了很多支持與幫助，希望學(xué)術(shù)界和工業(yè)界未來能有更多合作，共同推進(jìn)這個(gè)行業(yè)往前發(fā)展。”