阿爾茨海默病現(xiàn)轉機，Biogen將于2020年初遞交Aducanumab上市申請！

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作者：知行來源：CPhI制藥在線

2019-10-23

2019年10月22日，Biogen重新分析阿爾茨海默病新藥Aducanumab的兩項III期臨床試驗EMERGE和ENGAGE大數(shù)據(jù)集后，宣布EMERGE試驗達到主要終點，高劑量Aducanumab可使患者認知能力衰退減少23%（p=0.01）。

2019年10月22日，Biogen重新分析阿爾茨海默病新藥Aducanumab的兩項III期臨床試驗EMERGE和ENGAGE大數(shù)據(jù)集后，宣布EMERGE試驗達到主要終點，高劑量Aducanumab可使患者認知能力衰退減少23%（p=0.01）。

此外，基于與FDA就Aducanumab臨床試驗大數(shù)據(jù)集的討論，Biogen預計明年年初遞交Aducanumab上市申請，如果獲批，Aducanumab將成為β-淀粉樣蛋白假說最好的佐證，也會是首款降低阿爾茨海默病患者認知能力衰退的新藥。

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD），又稱老年癡呆癥，是與癌癥具有同等威脅的疾病，然而學者對其發(fā)病機制還沒有明確的認定，β-淀粉樣蛋白（Aβ）假說被認為是最主流的成因。圍繞Aβ假說，人們做了大量研究，也栽了很多跟頭。

2019年3月21日，Biogen和Eisai宣布終止其AD藥物Aducanumab的兩項III期臨床試驗（ENGAGE和EMERGE），數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會發(fā)現(xiàn)Aducanumab對于由AD引起的輕度認知功能損傷沒有改善作用，很難抵達主要終點。

Aducanumab的失敗并不是那么突兀，畢竟過去的15年里，99%的AD臨床試驗都失敗了，如Bapineuzumab（2012）、Gantenerumab（2014）、Solanezumab（2016）、Crenezumab（2019）。

抗Aβ阿爾茨海默病新藥開發(fā)的失敗案例

近日，已宣布退出阿爾茨海默病的Aducanumab似乎出現(xiàn)轉機。

2019年10月22日，Biogen結合更大的數(shù)據(jù)集重新分析了Aducanumab的兩項III期臨床試驗EMERGE和ENGAGE，否定了今年3月份兩項III期臨床數(shù)據(jù)無效性的決定，并且根據(jù)最新的分析結果宣布EMERGE達到主要終點，ENGAGE依舊無緣主要終點，當日Biogen股價大漲40%！

根據(jù)最新的數(shù)據(jù)分析結果，高劑量Aducanumab可使患者認知能力衰退減少23%（p=0.01），有效提高患者的記憶、方向和語言等認知能力，改善患者清潔、購物、洗衣和獨自外出等日常生活能力。

造成相同臨床試驗不同分析結果的主要原因是，3月份數(shù)據(jù)無效性是依據(jù)2018年12月得到的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)量少且患者接受高劑量Aducanumab的時間短，而最新的數(shù)據(jù)結果來源于更大的數(shù)據(jù)集（截止到2019年3月）且患者更充分的暴露于高劑量Aducanumab，具體數(shù)據(jù)來源區(qū)別見下圖。

數(shù)據(jù)來源

根據(jù)Biogen對大數(shù)據(jù)集的分析，EMERGE試驗中高劑量Aducanumab達到主要終點和次要終點，臨床癡呆評定量表（CDR-SB）分數(shù)降低23%（p=0.01），簡易**量表（MMSE）分數(shù)降低15%（p=0.062），AD評定量表認知部分（ADAS-cog）分數(shù)降低27%（p=0.01），而ENGAGE試驗中無論是低劑量還是高劑量都沒有達到主要終點或次要終點。

EMERGE主要終點：

EMERGE主要終點

EMERGE次要終點：

EMERGE次要終點

ENGAGE主要終點和次要終點：

也有人質疑Biogen，為什么EMERGE和ENGAGE數(shù)據(jù)具有這樣的差異？Biogen認為造成這種差異的原因是，EMERGE臨床試驗中接受高劑量Aducanumab的患者比例高且時間長。

III期臨床試驗EMERGE和ENGAGE都包含高低兩種Aducanumab劑量，低劑量組為3 mg/kg和6 mg/kg，高劑量組為6 mg/kg和10 mg/kg。ENGAGE先入組患者，EMERGE后入組患者，患者篩選過程中Biogen對高劑量組進行一次修正，改為10 mg/kg和10 mg/kg，這就造成兩項臨床試驗中接受高劑量Aducanumab治療的患者數(shù)量和時間不同，進而影響試驗結果。

試驗結果

Biogen對于EMERGE臨床試驗數(shù)據(jù)重新分析的結果很滿意，外界對于這樣的分析結果存在很多質疑，另外在ENGAGE數(shù)據(jù)中還展現(xiàn)出更不好的跡象（CDR-SB和MMSE），對于這些質疑Biogen將在今年年底展現(xiàn)詳細數(shù)據(jù)。

Biogen和外部顧問及FDA討論后，表示有信心讓Aducanumab上市銷售，并將于2020年年初向FDA遞交上市申請。

現(xiàn)在的問題是FDA會不會同意Aducanumab上市？從近來上市的新藥來看，F(xiàn)DA會傾向于同意針對未滿足醫(yī)療需求的新藥上市，阿爾茨海默病就屬于這一類。然而，一般情況下需要兩項III期試驗的積極結果才能通過FDA審批，Aducanumab兩項III期臨床試驗，一項成功，一項失敗，這樣的數(shù)據(jù)能否說服FDA？

如果獲批，Aducanumab將成為首款治療阿爾茨海默病的新藥，也會成為β-淀粉樣蛋白假說最好的佐證，激勵更多藥企再次投入到抗β-淀粉樣蛋白抗體的研發(fā)中。

參考來源：

1.Biogen resurrects aducanumab, arguing expanded data set supports FDA filing in Alzheimer's

2.In a stunning turnaround, Biogen says that aducanumab does work for Alzheimer's - and they're prepping a pitch to the FDA

3.Biogen官網(wǎng)

作者簡介：知行，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。