2019年10月07日，輝瑞宣布與Akcea達成AKCEA-ANGPTL3-LRx產(chǎn)品授權(quán)協(xié)議，即：1. 輝瑞獲得AKCEA-ANGPTL3-LRx全球開發(fā)、商業(yè)化權(quán)益，全權(quán)負責(zé)產(chǎn)品2期以后的開發(fā)和商業(yè)化；2. Akcea 和 Ionis將獲得2.5億美元首付款， 13億美元里程碑金，外加銷售提成。
截止目前，靶點ANGPTL3的降血脂作用已獲得流行病學(xué)、臨床試驗數(shù)據(jù)支持，預(yù)計將會是繼PCSK9后又一個極具市場潛力的優(yōu)秀降血脂靶點。ANGPTL3靶點藥物中，再生元單克隆抗體藥物evinacumab相對領(lǐng)先，輝瑞完成此15.5億美元大手筆收購后，AKCEA-ANGPTL3-LRx也成為輝瑞降血脂管線中一個非常值得關(guān)注的藥物。
一．AKCEA-ANGPTL3-LRx臨床開發(fā)進展和臨床數(shù)據(jù)
AKCEA-ANGPTL3-LRx結(jié)構(gòu)和序列
數(shù)據(jù)來源：DOI: 10.1056/NEJMoa1701329
AKCEA' pipeline
值得關(guān)注的進展
AKCEA-ANGPTL3-LRx值得關(guān)注的一項臨床試驗是NAFLD，2型糖尿病患者中開展的NCT03371355，預(yù)計2020年上半年公布數(shù)據(jù)。
AKCEA-ANGPTL3-LRx的1/2期臨床數(shù)據(jù)
安全性和耐受性良好
NCT02709850數(shù)據(jù)表明， 目前批露的數(shù)據(jù)顯示，無注射部位不良反應(yīng)，AKCEA-ANGPTL3-LRx具有良好的安全性和耐受性。
數(shù)據(jù)來源：DOI: 10.1056/NEJMoa1701329
數(shù)據(jù)來源：DOI: 10.1056/NEJMoa1701329
AKCEA-ANGPTL3-LRx顯著降低血脂水平
ANGPTL3，甘油三酸酯，LDL-膽固醇和總膽固醇水平呈現(xiàn)劑量依賴性的降低！詳見文章《Cardiovascular and Metabolic Effects of ANGPTL3 Antisense Oligonucleotides》.
數(shù)據(jù)來源：DOI: 10.1056/NEJMoa1701329
二．ANGPTL3已成為一個確證的靶點
ANGPTL蛋白是一類分泌蛋白，其在血脂代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，目前ANGPTL3的降血脂作用已獲得流行病學(xué)、臨床試驗數(shù)據(jù)支持，關(guān)鍵有以下幾點：
1. ANGPTL3突變與人的三酰甘油水平顯著相關(guān)[1]
2. ANGPTL3純合子功能缺失患者中，其均具有廣譜的低脂血癥[2]（低LDL-C、HDL-C和三酰甘油）、健康狀況良好且正常生育；
3. ANGPTL3功能失活突變體顯著降低心血管疾病發(fā)病率[3]
4. ANGPTL3靶點藥物中，evinacumab[4]和AKCEA-ANGPTL3-LRx的已有臨床數(shù)據(jù)支持ANGPTL3完成了概念性驗證，兩款藥物具有良好的安全性、耐受性，同時具有十分積極的降血脂效果。
數(shù)據(jù)來源[5]
ANGPTL3與LDL-C、HDL-C和三酰甘油
Function of ANGPTL3 in lipoprotein metabolism. [6] ANGPTL3-deficiency causes enhanced activity of lipoprotein lipase (LPL) in the muscle and adipose tissue and accelerated clearance of TG-rich lipoproteins. Decreased release of free fatty acid (FFA), from adipose tissue (lipolysis), hypothetically results in scarcity of FFA substrates for hepatic de novo synthesis of TG and cholesterol, and consequently decreased lipidation of VLDL. There are no reports on whether ANGPTL3-deficiency would affect the lipidation and secretion of intestinal TG-enriched chylomicron (CM)-particles
截至目前，ANGPTL3靶點的藥物中，有兩款藥物值得關(guān)注，分別是再生元的ANGPTL3單抗evinacumab，輝瑞的AKCEA-ANGPTL3-LRx藥物，其中，再生元單抗的開發(fā)全球領(lǐng)先，已獲得FDA突破性療法認定，預(yù)計會是first-in-class，最近，再生元evinacumab公布3期積極頂線數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示純合子型家族性高膽固醇血癥患者中，evinacumab vs. 安慰劑，LDL-C水平分別 -47% vs +2%。而輝瑞15.5億美元收購的AKCEA-ANGPTL3-LRx則是另一款非常值得關(guān)注的藥物，是輝瑞目前降血脂藥物管線中最為值得關(guān)注的，敬請靜待2020年2期臨床數(shù)據(jù)。
[1] Romeo S, Yin W, Kozlitina J, et al. Rare loss-of-function mutations in ANGPTL family members contribute to plasma triglyceride levels in humans. J Clin Invest 2009;119:70-79
[2] Folsom AR, Peacock JM, Demerath E, Boerwinkle E. Variation in ANGPTL4 and risk of coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Metabolism 2008;57:1591-1596
[3] Wang H, Eckel RH. Lipoprotein lipase: from gene to obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E271-E288
[4] https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-announces-positive-topline-results-phase-3-trial
[5] Dewey F E, Gusarova V, Dunbar R L, et al. Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(3): 211-221.
[6] Tikka A, Jauhiainen M. The role of ANGPTL3 in controlling lipoprotein metabolism[J]. Endocrine, 2016, 52(2): 187-193.
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