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CPHI制藥在線 資訊 不甘落后于SMA基因療法Zolgensma 百健啟動(dòng)Spinraza高劑量試驗(yàn)

不甘落后于SMA基因療法Zolgensma 百健啟動(dòng)Spinraza高劑量試驗(yàn)

熱門推薦: Zolgensma 脊髓性肌萎縮 SPINRAZA
作者:知行  來(lái)源:CPhI制藥在線
  2019-09-27
近日諾華公布了Zolgensma的最新臨床數(shù)據(jù),表明Zolgensma具有長(zhǎng)期療效性且安全性良好。2019年9月18日,百健宣布啟動(dòng)Spinraza高劑量臨床試驗(yàn)DEVOTE,以期取得更好的療效。

       FDA共批準(zhǔn)兩款脊髓性肌萎縮基因療法,Zolgensma和Spinraza,在用藥便利性、成本效益以及臨床療效上,前者都要優(yōu)于后者。近日諾華公布了Zolgensma的最新臨床數(shù)據(jù),表明Zolgensma具有長(zhǎng)期療效性且安全性良好。2019年9月18日,百健宣布啟動(dòng)Spinraza高劑量臨床試驗(yàn)DEVOTE,以期取得更好的療效。

       脊髓性肌萎縮

       脊髓性肌萎縮(Spinal Muscular Atrophy,SMA)是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病,由單基因運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因SMN1缺陷引起,無(wú)法產(chǎn)生足夠的SMN蛋白,根據(jù)SMN蛋白缺失程度會(huì)造成肌肉無(wú)力甚至癱瘓。

       新生兒患SMA機(jī)率約為1/1000,其中90%的新生兒不能活過(guò)2歲或永久依賴呼吸機(jī)生存。新生兒患者中,按照SMN2基因拷貝數(shù)可將SMA分為3型,其中1型SMA最嚴(yán)重(SMN2基因數(shù)僅為2),患兒一般活不到2歲。

新生兒中SMA分型

       新生兒中SMA分型

       Spinraza和Zolgensma

       根據(jù)SMA致病機(jī)理,治療SMA主要有兩種思路:

       1) SMN1基因替代療法,SMN1基因是SMN蛋白生產(chǎn)的主力軍,這種療法可以程度的恢復(fù)SMN蛋白活力;

       2) 通過(guò)修飾SMN2基因的前信使RNA剪接,制造出正常SMN蛋白,在一定程度上補(bǔ)充SMN1缺失,恢復(fù)部分SMN蛋白活力。

SMA的治療思路

       SMA的治療思路

       FDA共批準(zhǔn)了兩種SMA基因療法,Spinraza和Zolgensma(AVXS-101),前者采用的是第1種思路,后者采用的第2種思路。

       Spinraza是一種反義寡核苷酸(SAO)藥物,通過(guò)修飾SMN2基因的前信使RNA剪接,從而制造出部分正常SMN蛋白。Zolgensma是一款一次性基因替代療法,通過(guò)9型腺相關(guān)病毒(AAV9)將正常SMN1基因?qū)牖颊唧w內(nèi),取代缺陷型SMN1基因,從而可以有效合成功能正常的SMN蛋白。

   SMA的治療思路

       基因療法一直是天價(jià)藥的代名詞,百健將Spinraza定價(jià)為首年75萬(wàn)美元,之后每年花費(fèi)37.5萬(wàn)美元,一次性療法Zolgensma定價(jià)為212.5萬(wàn)美元。ICER對(duì)比兩款基因療法的QALYs發(fā)現(xiàn),雖然Zolgensma定價(jià)遠(yuǎn)高于Spinraza,但從成本效益來(lái)看,Zolgensma要比Spinraza劃算很多。

       就臨床療效而言,與Spinraza(ENDEAR)相比,SMN1基因替代療法Zolgensma(START)表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。臨床試驗(yàn)START中,接受Zolgensma治療一個(gè)月后,92%的新生兒的CHOP INTEND評(píng)分增加超過(guò)4;接受Zolgensma治療的12名新生兒中91.7%(11/12)可以保持坐姿超過(guò)30秒,4名新生兒在幫助下可以站立。

Spinraza和Zolgensma的部分臨床數(shù)據(jù)

       Spinraza和Zolgensma的部分臨床數(shù)據(jù)

       百健開展Spinraza高劑量臨床試驗(yàn)

       上文比較了Spinraza和Zolgensma,可以看出無(wú)論是成本效益、用藥便利性,還是臨床收益,Zolgensma都要優(yōu)于Spinraza,但諾華目前的數(shù)據(jù)還不能證明Zolgensma的長(zhǎng)期療效和安全性。

       近日,諾華旗下AveXis宣布,Zolgensma可將患者無(wú)事件生存期延長(zhǎng)到5歲。臨床I期試驗(yàn)START的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)表明,截止到2019年5月31日,參與隨訪的10名患者都存活且繼續(xù)保持著發(fā)育里程碑,患者的平均年齡為4.2歲(3.7-5.0),接受Zolgensma治療后的平均時(shí)間為3.9年(3.5-4.6)。其中有兩名患者接受Zolgensma治療后,未接受Spinraza,可以在協(xié)助下站立。

       迫于Zolgensma的壓力,2019年9月18日,百健宣布開展Spinraza臨床試驗(yàn)DEVOTE,主要對(duì)比已獲批的12 mg和28 mg高劑量,用以評(píng)估是否高劑量的Spinraza可以帶來(lái)更好的療效。DEVOTE是一項(xiàng)II/III期、隨機(jī)、劑量遞增試驗(yàn),入組患者將為126名各個(gè)年齡段的SMA患者。

DEVOTE     

       基于臨床前研究,百健遞交Spinraza上市申請(qǐng)時(shí)的劑量為12 mg,DEVOTE臨床中設(shè)計(jì)的Spinraza劑量為28 mg和50 mg。動(dòng)物試驗(yàn)猴子中,Spinraza的**劑量為3 mg和4 mg,換算到人體為450-520 mg,DEVOTE試驗(yàn)中對(duì)應(yīng)的劑量為140-156 mg,也就是說(shuō)安全性可以通過(guò)。

       此外,Spinraza的一項(xiàng)臨床II期試驗(yàn)表明,與6 mg劑量相比,12 mg劑量具有更好的運(yùn)動(dòng)里程碑表現(xiàn),預(yù)示28 mg和50 mg的Spinraza會(huì)具有更好的臨床收益。但是,Spinraza高劑量下的安全性和療效還要臨床數(shù)據(jù)證明。

       參考來(lái)源:

       1.With eye to competition, Biogen explores higher doses of Spinraza

       2.諾華和百健官網(wǎng)       

       作者簡(jiǎn)介:知行,用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái),一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。

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