近年來(lái)，連續(xù)流技術(shù)在藥物分子的合成上顯示除了巨大的潛力和優(yōu)勢(shì)，這些優(yōu)勢(shì)包括反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高、可提高反應(yīng)選擇性、快速高效、簡(jiǎn)化中間體及產(chǎn)物的分離純化、易于放大生產(chǎn)。劍橋大學(xué)的Jamison教授曾成功使用連續(xù)流技術(shù)在9分鐘內(nèi)經(jīng)過(guò)6步合成抗生素藥物環(huán)丙沙星鹽酸鹽（Ciprofloxacin Hydrochloride），總產(chǎn)率高達(dá)60%（圖一）。由于制備時(shí)間非常短、且無(wú)需分離純化中間體，該方法得到了非常廣泛的認(rèn)可。因此，在新的研究中，該研究小組又利用連續(xù)流技術(shù)成功制備了廣譜抗菌藥物利奈唑胺（Linezolid），具體的亮點(diǎn)有：時(shí)間快（27分鐘7步反應(yīng)），總產(chǎn)率高（73%），中間體無(wú)需分離純化等，下面筆者帶大家來(lái)看看具體情況。
圖一 環(huán)丙沙星鹽酸鹽（Ciprofloxacin Hydrochloride）的連續(xù)流合成
利奈唑胺（Linezolid）是輝瑞旗下的一款人工合成的唑烷酮類(lèi)抗生素，2000年通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Zyvox，主要用于革蘭陽(yáng)性(G+)球菌感染的治療，包括由MRSA引起的院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)感染。由于利奈唑胺（Linezolid）的作用部位和作用方式獨(dú)特，因此在多種耐藥特征的陽(yáng)性細(xì)菌中，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，在體外也不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，是一款優(yōu)秀的抗菌藥物。因此，很多制藥工藝研究人員一直在探索優(yōu)化其合成工藝。
圖二 利奈唑胺（Linezolid）的逆合成分析
如圖二所示，在此次研究中，研究人員首先對(duì)利奈唑胺（Linezolid）進(jìn)行了逆合成分析。在該分析中，研究人員希望以環(huán)氧化合物8為原料，通過(guò)Ritter-type反應(yīng)得到中間體7，中間體7又可以通過(guò)環(huán)氧環(huán)化得到中間體4；另一方面，可以硝基苯化合物6為原料與馬菲琳5縮合得到中間體3；中間體3進(jìn)攻中間體4的環(huán)氧環(huán)即可得到前體化合物2，最后，化合物2環(huán)化形成惡唑環(huán)即可得到目標(biāo)產(chǎn)物--利奈唑胺（Linezolid）。
圖三 中間體7的合成優(yōu)化
在實(shí)際操作中，研究人員首先對(duì)中間體7的連續(xù)流合成條件進(jìn)行了探索，探索發(fā)現(xiàn)，加入過(guò)量的路易斯酸BF3·OBu2可以90%的產(chǎn)率得到目標(biāo)中間體7，且可限度地限制副產(chǎn)物9和10的生成。
圖四 利奈唑胺（Linezolid）的連續(xù)流合成
基于前期探索，研究人員最終開(kāi)發(fā)的利奈唑胺（Linezolid）的連續(xù)流合成工藝如圖四所示。圖四分為3個(gè)區(qū)域，在Zone 1中，研究人員以化合物8為原料，通過(guò)三步連續(xù)流反應(yīng)得到中間體13；在Zone 2中，以化合物6與嗎 啡5為原料通過(guò)兩步連續(xù)流反應(yīng)得到中間體3；最后，在Zone 3中，研究人員使用連續(xù)流反應(yīng)成功實(shí)現(xiàn)中間體13和3的耦合得到反應(yīng)前體化合物2，然后通過(guò)連續(xù)流反應(yīng)構(gòu)建噁唑環(huán)成功得到了目標(biāo)產(chǎn)物--利奈唑胺（Linezolid）。
總的來(lái)說(shuō)，研究人員通過(guò)連續(xù)流技術(shù)，經(jīng)過(guò)7步反應(yīng)成功高效合成了利奈唑胺（Linezolid），總產(chǎn)率高達(dá)60%。而且，相比于原有專(zhuān)利工藝需要60個(gè)小時(shí)反應(yīng)時(shí)間（加上分離純化等后處理過(guò)程則更久），而此工藝所花總時(shí)間僅為27分鐘，且無(wú)需中間體純化分離，真是省時(shí)又省力，是連續(xù)流技術(shù)用于藥物分子工業(yè)化生產(chǎn)的典范之一。
參考文獻(xiàn)：
1. Seven-Step Continuous Flow Synthesis of Linezolid Without Intermediate Purification，2019；
2. ARapid Total Synthesis of Ciprofloxacin Hydrochloride in Continuous Flow，2017.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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