反常規(guī)！丙烯?；揎椇竺富钆c細胞毒竟然完全相反，值得所有藥物開發(fā)人員借鑒

熱門推薦：丙烯?；?/a> , 非小細胞肺癌 , EGFR抑制劑 ,

作者：云天來源：CPhI制藥在線

2019-01-09

在眾多藥物分子中，有一類特別的分子，他們具有丙烯酰官能團，其作用特點是通過michael加成反應與目標蛋白形成共價鍵。研究人員發(fā)現可以尋找副作用和療效之間的平衡點，從而更好的利用這一類藥物分子。

在眾多藥物分子中，有一類特別的分子，他們具有丙烯酰官能團，其作用特點是通過michael加成反應與目標蛋白形成共價鍵。曾經，由于副作用較大，這一類分子并不被藥物開發(fā)業(yè)內認可。但近年來，隨著靶向治療技術的發(fā)展，研究人員發(fā)現可以尋找副作用和療效之間的平衡點，從而更好的利用這一類藥物分子。其中，開發(fā)成功的兩個典型例子就是已經獲得FDA批準上市的阿法替尼（afatinib）和依魯替尼（ibrutinib），如圖一所示，這兩個藥物分子都具有丙烯?；?/a>。

圖一阿法替尼（afatinib）和依魯替尼（ibrutinib）結構式

吉非替尼（gefitinb）是第一代表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑，主要用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）。由于使用中逐漸出現的耐藥性問題，目前，研究人員已經開發(fā)出第四代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），成功使患者的生存率得到提升。但在肺癌的治療過程中，有近50%的患者會發(fā)生中樞神經系統轉移，目前尚未有藥物可以成功解決這一問題。其主要的挑戰(zhàn)在于藥物難以透過血腦屏障。阿斯利康開發(fā)的AZD3759在一定程度上可以克服這一挑戰(zhàn)，但也尚處于臨床I期階段。

水溶性差和親脂性高是阻礙藥物吸收的主要影響因素，會增加藥物的肝微粒體清除，以及增加藥物的毒、副作用。因此，在不影響藥物療效的前體下提高化合物的細胞通透性和溶解度也是藥物開發(fā)中的一大挑戰(zhàn)。一般地，研究人員會通過在分子中引入甲基、苯基、哌嗪、嗎啉、糖和氨基酸等官能團來優(yōu)化藥物分子溶解性及滲透性。

Log P是評價分子親酯性的重要參數。一般地，潛在的藥物分子，其cLog P應在0-5之間。當這個值大于5時，則難以穿透細胞膜，藥動學性質較差。理想可以透過血腦屏障的候選藥物分子cLog P為2-3（現有血腦屏障穿透性藥物的cLog P在2左右）。但現有大多數藥物分子（超過50%）的cLog P在4.25以上，也就是說，如果要讓這些藥物成功透過血腦屏障，就要降低這些藥物分子的cLog P。目前，一般通過在這些分子上引入堿性基團來降低這些藥物cLog P，但這種方法往往會增加藥物分子的氫鍵作用，這不利于透過血腦屏障。

一般來說，研究人員需要平衡考量分子活性與親酯性才能找到具有合理療效和藥動學性質的候選藥物分子。阿法替尼（afatinib）與EGFR酶的相互作用已有報道，阿法替尼（afatinib）6位的丙烯酰基會與EGFR酶的cys797形成共價鍵。用甲基取代4位的氫原子，藥物分子的活性會降低，因此認為，4位的N-H基團會與EGFR酶的活性位點形成氫鍵。

在新的研究中，研究人員選擇了EGFR抑制劑吉非替尼（gefitinb）和AZD3759（2）作為先導化合物，因為這兩個分子與相應活性位點的相互作用研究已經相對成熟。如圖二所示，研究人員在4-苯胺喹唑啉上引入丙烯?；源搜芯考翘婺幔╣efitinb）和AZD3759兩個化合物的丙烯酰胺衍生物的相應性質?；谥暗难芯?，研究人員推斷4-苯胺喹唑啉上4位上的丙烯酰基并不會與EGFR酶形成共價鍵，因為從結合上來看，丙烯?；cEGFR酶的cys797殘疾距離較遠，但研究人員認為這或許可以為先導化合物提供更好的物理化學性質（溶解性、親酯性等）。