近來(lái)，由于PARP抑制劑在乳腺癌、卵巢癌治療上的突出表現(xiàn)，針對(duì)BRCA1/2突變的PARP抑制劑研發(fā)及市場(chǎng)角逐激烈程度迅速攀升，引起了眾多藥物開(kāi)發(fā)人員的興趣。當(dāng)下，有必要對(duì)PARP抑制劑迅速變"火"的來(lái)龍去脈做一個(gè)探討，在把握市場(chǎng)的時(shí)候或許還可給我們一些啟發(fā)。
一．安吉麗娜·茱莉與BRCA1/2突變
與其他的癌癥基因突變不太一樣，BRCA1/2突變進(jìn)入公眾視野并"出名"可以說(shuō)與好萊塢著名女星安吉麗娜.茱莉（后簡(jiǎn)稱(chēng)茱莉）不無(wú)關(guān)系。早在2013年，茱莉在《紐約時(shí)報(bào)》上發(fā)表了題為"我的醫(yī)療選擇"的文章，她在該文章表示自己攜帶BRCA1基因，為了降低患癌風(fēng)險(xiǎn)，她進(jìn)行了預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除手術(shù)。
茱莉的母親與癌癥斗爭(zhēng)了近十年，但還是在56歲就不幸去世?；驒z測(cè)提示，茱莉遺傳了其母親的突變BRCA1基因，因此患乳腺癌、卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)率分別高達(dá)87%、50%。因此，茱莉從風(fēng)險(xiǎn)率的乳腺癌著手，進(jìn)行了乳腺切除手術(shù)。2015年，茱莉又進(jìn)一步進(jìn)行了卵巢、輸卵管的切除手術(shù)，以減少卵巢癌的患癌風(fēng)險(xiǎn)。茱莉指出，之所以向社會(huì)公布她的診治經(jīng)歷，是為了引起大家對(duì)特殊類(lèi)型的乳腺癌、卵巢癌的重視，尤其是與BRCA1基因突變相關(guān)的類(lèi)型。事實(shí)也證明，BRCA1/2突變?nèi)缃褚呀?jīng)引起了人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注和重視。
二．關(guān)于BRCA1/2
BRCA1/2是兩種抑癌基因。1990年，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種與乳腺癌遺傳相關(guān)基因，并將其命名為乳腺癌1號(hào)基因，由于是與乳腺癌(Breast Cancer)相關(guān)，因此簡(jiǎn)稱(chēng)BRCA1；1994年，研究人員又發(fā)現(xiàn)了另一種與乳腺癌相關(guān)基因，命名為BRCA2。實(shí)際上，BRCA1/2作為抑癌基因，在調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞復(fù)制、DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞正常生長(zhǎng)等方面起著重要作用。
但當(dāng)BRCA1/2基因發(fā)生突變，其抑癌作用就會(huì)消失，患癌的風(fēng)險(xiǎn)也就隨之大大增加。統(tǒng)計(jì)顯示，BRCA1突變者患乳腺癌、卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別是50%-85%、15%-45%；BRCA2基因突變者，BRCA1突變者患乳腺癌、卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)分別是50%-85%、10%-20%。也就是說(shuō)，BRCA1/2基因突變者患癌幾率大大高于普通女性患癌幾率。
三．PARP抑制劑的誕生與發(fā)展
既然BRCA1/2基因突變與乳腺癌、卵巢癌等癌癥疾病的發(fā)生密切相關(guān)，BRCA1/2突變基因也理所當(dāng)然成為了這些癌癥治療的重要靶點(diǎn)，于是，針對(duì)BRCA1/2突變的PARP抑制劑應(yīng)時(shí)而生。
PARP是一種聚ADP核糖聚合酶，與細(xì)胞染色體重塑、凋亡、分裂等過(guò)程有著密切關(guān)系。2005年，研究人員首次證實(shí)，BRCA1/2突變對(duì)PARP抑制劑敏感性起著重要作用。自此，研究人員似乎找到了BRCA1/2突變治療的突破口，很多藥物開(kāi)發(fā)機(jī)構(gòu)迅速啟動(dòng)了PARP抑制劑的開(kāi)發(fā)。
獲批上市的PARP抑制劑
2014年，阿斯利康旗下olaparib順利上市，成為了首 個(gè)獲FDA批上市的PARP抑制劑，主要用于乳腺癌、卵巢癌的治療。隨后，輝瑞旗下的rucaparib和Merck旗下的niraparib分別在2016年、2017年相繼通過(guò)FDA批準(zhǔn)上市。值得一提的是，Merck旗下的niraparib成功在中國(guó)香港上市，讓中國(guó)香港成為了繼美國(guó)、歐盟之后，第三個(gè)通過(guò)niraparib上市批準(zhǔn)的地方。
目前已經(jīng)獲批上市的PARP抑制劑如圖二所示，除了上市的三個(gè)藥物外，talazoparib也在今年通過(guò)了FDA的批準(zhǔn)上市。此外，AbbVie、百濟(jì)神州等藥企均有相應(yīng)的產(chǎn)品處于臨床研究階段。從適應(yīng)癥來(lái)看，PARP抑制劑主要針對(duì)乳腺癌、卵巢癌，也可正對(duì)輸卵管癌、腹膜癌、前列腺癌以及胃癌等。
小結(jié)：
從上述分析可以看出，BRCA1/2突變以及其治療藥物PARP抑制劑從發(fā)現(xiàn)到變"火"，不是一朝一夕的事。但自從首 個(gè)PARP抑制劑成功上市以來(lái)，這類(lèi)靶向藥物的受關(guān)注度越來(lái)越高，而近來(lái)尤甚！隨著PARP抑制劑研究的繼續(xù)深入，未來(lái)定還會(huì)有更加優(yōu)秀的PARP抑制劑上市，給乳腺癌等癌癥患者帶來(lái)更多的福音。
參考文獻(xiàn)：
1）https://en.wikipedia.org/wiki/Angelina_Jolie
2）PARP抑制劑的作用機(jī)制和研究進(jìn)展，《中國(guó)新藥雜志》，2018；
3）PARP inhibitors：Synthetic lethality in the clinic. Science，2017.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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