2018年8月首款RNAi藥物Onpattro獲得FDA批準(zhǔn)上市，這項(xiàng)里程的批準(zhǔn)使更多的醫(yī)藥人認(rèn)識(shí)到RNA療法的潛力，為獲取RNA療法的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力眾多藥企紛紛與RNA療法研發(fā)公司展開(kāi)合作，在本文中筆者回顧了2018年RNA療法的那些事。
RNA療法發(fā)揮作用的機(jī)理是使用能夠與mRNA通過(guò)堿基配對(duì)結(jié)合的寡核苷酸來(lái)影響mRNA的代謝過(guò)程，沉默致病基因，RNA療法包括反義寡聚核苷酸（Antisense Oligonucleotide，ASO）和siRNA（small interference RNA）。從分子結(jié)構(gòu)上區(qū)分，ASO為單鏈寡核苷酸，siRNA為雙鏈寡核苷酸；從與靶點(diǎn)結(jié)合方式上區(qū)分，ASO可直接結(jié)合，siRNA的反義核苷酸鏈需要在體內(nèi)脫離后才能與靶向mRNA結(jié)合。
ASO（上）和siRNA（下）的分子結(jié)構(gòu) （圖片來(lái)源于參考1）
具有里程碑意義的獲批：RNAi療法Onpattro
2018年8月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Alnylam Pharmaceuticals的Onpattro（Patisiran）治療由遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的多發(fā)性神經(jīng)病成人患者，這FDA批準(zhǔn)的首款也是唯一一款RNA干擾（RNAi，RNA interference）療法，Onpattro每周三次通過(guò)靜脈輸注用藥。
Onpattro結(jié)構(gòu)式（來(lái)源于A(yíng)lnylam官網(wǎng)）
Onpattro是一種靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）的siRNA療法，將這項(xiàng)科學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床藥物并沒(méi)有想像中的那么容易。如何將siRNA遞送至相應(yīng)靶點(diǎn)是RNAi療法面臨的的挑戰(zhàn)，Alnylam花費(fèi)10年才將這項(xiàng)技術(shù)突破（Glycol Nucleic Acid和Lipid Nanoparticles平臺(tái)），總計(jì)花費(fèi)15年以及15億美元才使得首款RNAi療法Onpattro上市，無(wú)疑這是RNAi療法的里程碑事件。
Onpattro的獲批是基于一項(xiàng)包含225名患者的III期臨床試驗(yàn)Apollo的安全性和有效性數(shù)據(jù)，根據(jù)去年9月Alnylam公布的研究結(jié)果，與安慰劑相比，Onpattro組患者的神經(jīng)病變損傷評(píng)分+7（mNIS + 7，分?jǐn)?shù)越高神經(jīng)功能越差）以及生活質(zhì)量評(píng)分（QOL-DN，分?jǐn)?shù)越高生活質(zhì)量越差）與基線(xiàn)相比顯著降低，即接受Onpattro治療的患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量均得到改善。Apollo的安全性數(shù)據(jù)也很好，只有7%的接受Onpattro治療的患者終止治療，而在安慰劑組為38%。
Onpattro的臨床試驗(yàn)結(jié)果（來(lái)源于A(yíng)lnylam官網(wǎng)）
2018年第二款RNA療法：Tegsedi
Ionis Pharmaceuticals，Alnylam的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，在2018年10月5日和其下屬公司Akcea Therapeutics聯(lián)合宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Tegsedi（Inotersen）上市，用于治療hATTR引起的多發(fā)性神經(jīng)病，和Onpattro具有一樣的適應(yīng)癥。
Tegsedi是一種抑制TTR合成的ASO藥物，通過(guò)與編碼TTR蛋白的mRNA結(jié)合，導(dǎo)致mRNA的降解，從而降低TTR蛋白（野生型和突變型）的水平，用藥方式為每周一次通過(guò)皮下注射。
在RNA療法的研發(fā)中，Ionis是ASO領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，Alnylam是siRNA領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，不同的是除Tegsedi外Ionis還有其他獲批的ASO藥物：Kynamro和Spinraza。
Ionis已上市的ASO藥物（來(lái)源于Ionis官網(wǎng)）
III期臨床研究NEURO-TTR的數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，Tegsedi組達(dá)到的兩個(gè)主要終點(diǎn)mNIS+7和QOL-DN，顯著改善了患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量。同時(shí)，Tegsedi療法顯著降低患者體內(nèi)的TTR水平，無(wú)論患者攜帶哪種基因突變或處于疾病發(fā)展的什么階段，Tegsedi療法可以將血清中TTR蛋白的水平平均降低79%。
但是，Tegsedi的批準(zhǔn)是帶有黑框警告的，Tegsedi可能導(dǎo)致患者血小板減少或引起腎小球炎癥，在臨床研究NEURO-TTR中出現(xiàn)3例患者死亡事件，因此需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)以支持對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)的早期識(shí)別和管理。
Sanofi、Biogen、J&J和Eli Lilly加入RNA療法的研發(fā)中
2018年不僅有首款RNAi療法Onpattro的獲批，眾多藥企也紛紛投入到RNA療法的研發(fā)中，如Biogen和Ionis的十年10億美元ASO藥物合作協(xié)議，Johnson & Johnson和Arrowhead合作開(kāi)發(fā)乙肝RNAi藥物，Alexion和Dicerna合作研發(fā)RNAi療法治療補(bǔ)體介導(dǎo)疾病等。
表1 2018年涉及RNA療法的部分合作協(xié)議
RNA療法的部分藥物臨床進(jìn)展
在首款RNAi療法獲批上市之后，Alnylam預(yù)計(jì)每12-18個(gè)使一款RNAi療法上市，按可能上市的先后順序?yàn)镚ivosiran、Lumasiran和TTRsc02。2018年9月，Alnylam宣布Givosiran的臨床III期研究取得積極頂線(xiàn)數(shù)據(jù)，目前FDA已經(jīng)同意Givosiran滾動(dòng)上市，該藥物有望得到加速批準(zhǔn)成為第二款上市的RNAi新藥。此外，Ionis的ASO藥物AKCEA-APO(a)-LRx和Arrowhead的RNAi療法ARO-HBV也取得了積極的臨床數(shù)據(jù)。
表2 2018年部分RNA療法的臨床研究進(jìn)展
參考來(lái)源：
1. RNA-Targeted Therapeutics；
2. Innovation of the Year: RNA-targeting therapies；
3. Alnylam、Ionis等藥企官網(wǎng)。
作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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