2018年FDA藥物審評概述：上市新藥數量刷新20年審評紀錄

       2018年已經接近尾聲，FDA藥物審評毫無疑問將創(chuàng)造新的紀錄，獲批藥物數量刷新20年紀錄，截至2018年12月16日，獲批藥物數量高達56款。最近，隨著強生/shire慢性特發(fā)性便秘藥物5-HT4 受體激動劑Motegrity (rucalopride)的批準，以及Sage Therapeutics產后抑郁藥物審評周期延長至2019年03月19日，2018年獲批藥物數量基本定格在56款。

       回望2018年，FDA開始推行實時審評，啟動阿 片類藥物強力審查，在這些藥物中，大 麻二酚、洛非西定，3款CGRP單克隆抗體藥物，首款RNAi藥物，小分子廣譜抗癌等尤其令人印象深刻，罕見病Lambert-Eaton肌無力綜合征、遺傳性血管性水腫、Dravet綜合征、法布里病等迎來創(chuàng)新療法，FDA批準全球第6款PD-(L)1單克隆抗體，HIV雞尾酒療法及抗體藥物獲得突破性進展等等。

       回望2018年，有很多藥物上市具有重要意義，筆者在這里僅僅挑出來幾類藥物做一點評，供大家討論和參考。

       一． 偏頭痛抗體藥物：3款CGRP單抗獲批上市

       CGRP抗體是作用機制十分確切的一類藥物，2018年，安進/諾華、Teva和禮來先后上市3款CGRP單抗，偏頭痛藥物開發(fā)獲得突破性進展，這3款藥物市場預期積極，均為皮下注射，定價均在定價$6900/年，Teva藥物的用藥方案更為靈活，可按月/季度用藥。Evaluate Pharma預測CGRP市場2024年可達到50億美元。詳見（全球CGRP市場2024年預計可達50億美金 4款CGRP抗體位列TOP4）

       其中，諾華/安進Aimovig (erenumab)率先獲批上市獲批上市，成為同類首款，這也成為2018年最值得關注的一個審評進展之一，該藥物將遲早成長為一款重磅炸 彈藥物，藥物可給偏頭痛患者帶來顯著的臨床獲益，NCT02066415臨床試驗數據顯示，藥物 vs 安慰劑能夠使慢性偏頭痛患者月發(fā)作次數減少進一步減少2.5次。

       該領域中，2019年依舊值得關注，關注點主要在1. Alder開發(fā)的抗體藥物eptinezumab將會獲批上市，成為第4款CGRP抗體；2. Allergan開發(fā)的小分子CGRP藥物Ubrogepant也將遞交上市申請，有望成為首款獲批上市的小分子CGRP藥物。

       二． 小分子廣譜抗癌藥物：Vitrakvi繼續(xù)拓展泛腫瘤療法

       2017年，keytruda斬獲一個令人關注的適應癥，即MSI-H/dMMR遺傳突變的實體瘤，多種癌癥的"一攬子"防治方案成為一個備受關注的焦點話題，"籃子實驗"獲得廣泛關注。

       2018年11月26日，Loxo Oncology傳奇再續(xù)， Vitrakvi (larotrectinib) 獲批用于伴NTRK融合的晚期實體瘤，larotrectinib （LOXO-101）這個曾經閃耀2017 ASCO的傳奇分子再次吸引了全球目光，臨床數據顯示藥物在唾液腺癌，肉瘤癌，嬰兒纖維肉瘤癌，肺癌，甲狀腺癌等55名患者中，ORR達到78%。

       Vitrakvi的市場雖然很小，但是該小分子廣譜抗癌藥物讓"精準醫(yī)療""廣譜抗癌"理念更加深入人心，精耕細作，更為精準的患者分層將在未來表現的愈加明顯。

       三． 全球第6款PD-(L)1抗體Libtayo®加速上市

       截至2018年12月16日，全球已上市6款PD-(L)1抗體，包括默沙東keytruda，百時美施貴寶opdivo等等。

       2018年09月28日，賽諾菲/再生元宣布FDA批準Libtayo® (cemiplimab-rwlc) 上市，成為目前唯一一個獲批用于轉移性/局部晚期皮膚鱗狀細胞癌的藥物，cemiplimab以CSCC為切入點完成上市，后續(xù)同樣關注非小細胞肺癌適應癥。

       2019年，全球范圍內，默沙東keytruda，百時美施貴寶opdivo將繼續(xù)保持行業(yè)領先地位；羅氏Tecentriq由于將在在三陰乳腺癌一線療法，非小細胞肺癌一線療法上獲得突破，該款藥物的市場銷售將會出現明顯提速，并將阿斯利康以及默克/輝瑞遠遠甩在身后。

       2019年，國內PD-(L)1抗體開發(fā)廠家已經多達30多家，中國將會有多款國產/進口PD-(L)1抗體獲批上市，keytruda/opdivo適應癥將會進一步增多，PD-(L)1抗體的開發(fā)將越來越精細化，患者分層越來越趨向小眾、精準，如何在細分領域中打拼出一片天地，如何巧妙開發(fā)聯合用藥方案，這將是PD-(L)1抗體后來者需要解答的一個重要問題。

       四． 艾滋病雞尾酒療法及抗體藥物再獲突破

       艾滋病的預防和治療是一個全球課題，雞尾酒療法開創(chuàng)了新一代艾滋病治方案，2017年全球艾滋病市場規(guī)模接近235億美金，吉利德是全球艾滋病市場的絕對霸主。

       1. 2018年吉利德再次推出一款TAF基本組方單一片劑方案Biktarvy

       吉利德占據全球艾滋病市場半壁江山，財報數據能夠明顯看出基于TAF開發(fā)的新一代艾滋病藥物，代表如 Genvoya, Odefsey, Descovy，銷售額持續(xù)暴漲；能夠預見，Biktarvy的市場銷售額同樣積極樂觀。

       2. 瞄準耐藥艾滋?。篢rogarzo (ibalizumab-uiyk) 是艾滋病藥物一個突破性進展

       CD4抗體，中裕新藥ibalizumab上市伊始便備受關注， 該款藥物屬同類首款，雞尾酒療法的開創(chuàng)以及近年來整合酶抑制劑類藥物的上市，這讓艾滋病成為慢性病，但是多重耐藥艾滋病患者卻無藥可用。Ibalizumab著力于高耐性艾滋病患者，該抗體藥物的開發(fā)上市是近幾十年來的一個重要突破。

       另外，默沙東艾滋病藥物Delstrigo（doravirine 100 mg/ TDF 300 mg/ 3TC 300 mg ）獲批上市，這又是一款2NRTI/NNRTI藥物。

       五． 阿 片類藥物濫用強力審查背景下：Lucemyra上市

       2017年，FDA局長上任伊始，Scott Gottlieb便在第一次全員講話中著重提出要嚴格控制阿 片類藥物濫用，并啟動阿 片類藥物濫用強力審查，Opana ER（羥嗎 啡 酮制劑）被明令退市。

       阿 片類藥物是強大的鎮(zhèn)痛類藥物，隨著藥物濫用的強力審查背景，任何有效控制、緩解阿 片類藥物濫用的或是非阿 片類藥物成為一個熱門的關注點。

       基于上文介紹，Lucemyra (Lofexidine)的上市便能夠理解，Lofexidine并非在美國首次上市，優(yōu)先審評+快速通道，Lofexidine快速上市，成為首個FDA批準用于阿 片戒斷綜合征治療的非阿 片類藥物。

       六． Epidiolex：神奇的大 麻提取物

       2018年06月25日，GW Pharma開發(fā)的Epidiolex(Cannabidiol)獲FDA批準，藥物適應癥為Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征。

       3項關鍵臨床數據表明：1.在中Lennox-Gastaut綜合征患者中，Epidiolex能夠顯著降低患者的癲癇跌倒（drop seizure）和癲癇發(fā)作次數（total seizure），并且GWPCARE3臨床數據顯示2種劑量Epidiolex（20mg/kg/天，10mg/kg/天）均可顯著改善癲癇患者臨床癥狀；2.在Dravet綜合征中，20mg/kg/天Epidiolex能夠使患者驚厥發(fā)生顯著減少，治療期和維持期期間均可有效減少癲癇發(fā)生次數。

       GW Pharma獨具特色，公司對大 麻素具有非常深刻的認識，成功推出Sativex后，Epidiolex再次獲得批準，并給Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征罕見病患者帶來新的治療選擇。

       七． 里程碑意義：RNAi藥物Onpattro獲批上市

       2018年08月10日，Alnylam/ 賽諾菲RNAi 藥物Onpattro (patisiran)獲批上市，適應癥家族性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變神經癥狀。

       談到2018年，RNAi 藥物patisiran是一款無論如何都無法忽略的藥物，全球首款，patisiran的上市使RNAi技術成功商業(yè)化，藥物的重要性不言而喻。關于藥物的技術細節(jié)，這里不再過多涉及?？梢缘卿汚lnylam官網了解更多。

       八． IDH1抑制劑與表觀遺傳：Tibsovo (ivosidenib)

       Agios Pharmaceuticals先后兩款IDH抑制劑上市，這讓業(yè)界對表觀遺傳，IDH通路等關注更多，表觀遺傳一直是個熱門的研究領域，Isocitrate dehydrogenase（IDH）即異檸檬酸脫氫酶，包括IDH1，IDHI2，IDH3。IDH在三羧酸循環(huán)中扮演重要角色，可催化異檸檬酸脫氫為α-酮戊二酸，這與組蛋白修飾、DNA甲基化等關鍵表觀遺傳密切相關。

       IDH在多個瘤種中發(fā)現，其中AML患者中IDH突變（IDHm）占比約20%，其他瘤種統(tǒng)計數據見下表：

       IDH抑制劑為癌癥患者提供了新穎的治療方案，中國國內同樣有企業(yè)關注該類藥物的開發(fā)，如基石藥業(yè)獲得Ivosidenib大中華區(qū)權益，國內企業(yè)南京圣合SH1573處于IND審評階段。

       九． 其他

       除了上述概述的FDA批準的10幾款產品外，當然仍有多款產品的上市值得關注，如TTR反義療法inotersen、 子宮內膜異位癥新藥elagolix、全球第4款PARP抑制劑talazoparib、羅氏新型抗病毒 藥物、多款抗生素等等，但是鑒于篇幅限制，筆者在這里不再過多論述。

       附表中為2018年已上市新藥。