肝癌分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌，包括肝細(xì)胞癌（HCC，約占85%-90%）、膽管細(xì)胞型肝癌（ICC，約占5%）以及混合型肝癌（HCC-ICC）。HCC是全球第六大癌癥，美國2017的發(fā)病率為12.5/10萬人，五年存活率僅為12.2％。HCC在亞洲更為常見，日本的發(fā)病率為40/10萬人，而我國每年新發(fā)肝癌病例占全球總數(shù)的一半以上，肝癌也已成為我國第三大腫瘤致死病因。
治療手段
♦ 肝切除術(shù)：包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)，對于肝 臟儲備功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌患者，手術(shù)切除是首選治療手段。
♦ 局部消融治療：借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)對腫瘤靶向定位，局部采用物理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（Microwave ablation，MWA）、冷凍治療、高功率超聲聚焦消融（High power focused ultrasound ablation，HIFU）以及無水乙醇注射治療（Percutaneous ethanol injection，PEI）等。
♦ 經(jīng)導(dǎo)管動脈化學(xué)栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）：目前被公認(rèn)為肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一（證據(jù)等級1），IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人；
♦ 放射治療：對伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的IIIa期、IIIb期肝癌病人
♦ 全身治療：
1. 靶向療法：索拉非尼、瑞戈非尼、侖伐替尼和納武利尤單抗。
2. 全身化療：傳統(tǒng)的細(xì)胞**藥物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等，在肝癌中的單藥或傳統(tǒng)聯(lián)合用藥有效率均不高，且毒副作用大，可重復(fù)性差。一個(gè)主要原因?yàn)榛熕幬锊坏珪せ钜腋尾《緩?fù)制，還會損害病人的肝功能，加重肝炎肝硬化，導(dǎo)致化療無法帶來生存效益[1]。FOLFOX4（奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶）
上市靶向藥物
♦ 全球共4個(gè)靶向藥被批準(zhǔn)用于HCC的治療，其中3個(gè)為抗血管生成類小分子靶向藥，獲批的單抗類藥物僅有Opdivo； 索拉非尼是第一個(gè)獲批用于肝癌治療的抗血管生成藥物，其自2005年被FDA批準(zhǔn)以來，已作為治療肝癌的一線標(biāo)準(zhǔn)藥物在臨床應(yīng)用多年。瑞戈非尼和樂伐替尼于2017年和2018年相繼獲批，分別作為HCC的二線（索拉非尼治療后的）和一線療法。
♦ 納武利尤單抗是首個(gè)獲批治療肝癌的免疫療法。納武利尤單抗的獲批打破了長久以來肝癌治療手段的局限，也拓寬了人們對于免疫療法用于肝癌臨床治療的想象。
已上市HCC靶向藥
主要在研產(chǎn)品
1. 國際研究進(jìn)展
2. 國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展
研發(fā)管線后期主要產(chǎn)品
♦ Ramucirumab（雷莫蘆單抗）商品名為Cyramza，由禮來公司研發(fā)，已被FDA批準(zhǔn)用于晚期胃癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和直結(jié)腸癌的治療。目前雷莫蘆單抗的一項(xiàng)針對索拉非尼治療后肝細(xì)胞癌患者的二線治療III期臨床試驗(yàn)（NCT01140347）已完成，與安慰劑比較，總體中位生存期OS: 9.17 vs 7.62（P=0.1391）；無進(jìn)展生存期PFS: 2.79 vs 2.10（P <0.0001）；整體應(yīng)答率ORR:7.1% vs 0.7%（P <0.0001），目前已進(jìn)入BLA申請階段。
♦ Cabometyx（卡博替尼）已被FDA和歐盟批準(zhǔn)用于既往接受過抗血管生成藥物治療的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）。一項(xiàng)針對肝癌適應(yīng)癥的隨機(jī)、雙盲III期臨床數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比Cabometyx可獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的及臨床有意義的總生存期（OS）改善：OS: 10.2 vs 8.0（P=0.0049）PFS: 5.2 vs 1.9 （P <0.0001）；ORR: 4% vs 0.4%（P <0.0001）；DCR: 64% vs 33%?；诖岁栃越Y(jié)果，Ipsen與其合作伙伴Exelixis已向FDA遞交NDA申請。
♦ 默沙東已向FDA遞交Pembrolizumab（Keytruda）肝癌適應(yīng)癥的BLA申請，一項(xiàng)II期臨床數(shù)據(jù)顯示：接受Keytruda 治療的肝癌患者6個(gè)月的總體生存率為77.9%，中位無進(jìn)展生存期PFS 4.8個(gè)月，整體應(yīng)答率ORR 16.3%。Keytruda有望成為繼Opdivo后第二個(gè)獲批肝癌適應(yīng)癥的PD-1抑制劑。
研究熱點(diǎn)和方向
♦ 針對肝癌適應(yīng)癥的研發(fā)管線后期產(chǎn)品主要集中于免疫療法。多項(xiàng)PD-1/PD-L1與CTLA-4或VEGF抗體/小分子聯(lián)用的臨床III期實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。目前多項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑已進(jìn)入臨床III期研究階段，包括PD-1抑制劑：Tislelizumab（BeiGene/Celgene）、SHR-1210（恒瑞/Incyte）; PD-L1抑制劑：Tecentriq（Roche）和Imfinzi（AstraZeneca）以及CTLA-4抑制劑Tremelimumab（AstraZeneca）。免疫療法交叉組合或免疫療法與其他傳統(tǒng)療法的組合有望成為新一代肝癌的一線治療手段。
部分免疫療法聯(lián)合用藥臨床實(shí)驗(yàn)
♦ 已上市產(chǎn)品主要為抑制血管生長的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，也是2017年市場領(lǐng)先的藥物類別。但由于索拉非尼和瑞戈非尼的專利均于2020年到期，仿制藥的上市將限制未來的銷售潛力，及該類產(chǎn)品的市場份額。此外，一項(xiàng)貝伐單抗與索拉非尼聯(lián)用一線治療HCC的二期臨床實(shí)驗(yàn)由于耐受量低于有效劑量，**較大，收益風(fēng)險(xiǎn)低而失敗，這提示盡管HCC有高度血管生長性質(zhì)，但同機(jī)制的（抑制血管生長）的聯(lián)用效果并不佳。
♦ FGFR4和TFGβ等新興靶點(diǎn)，可作為生物標(biāo)記物篩選出可從中獲益患者，精準(zhǔn)靶向治療。Eli Lilly的TFGβ抑制劑Galunisertib的一項(xiàng)臨床II期試驗(yàn)正探索其作為已接受索拉非尼治療的或索拉非尼不耐受的高表達(dá)甲胎蛋白（AFP）患者的單藥治療。FGFR4在一部分HCC患者中高表達(dá)，目前進(jìn)入臨床研究階段的FGFR4抑制劑有FGF401（諾華, II）、的H3B-6527（H3 Biomedicine, II）和BLU-554（Blueprint, I）；
♦ 溶瘤病毒等免疫療法方興未艾：CFDA已批準(zhǔn)了SillaJen公司和李氏大藥廠的溶瘤病毒產(chǎn)品Pexa-Vec（JX-594）治療晚期肝癌的3期臨床試驗(yàn)PHOCUS。相較于其他免疫療法，溶瘤病毒可選擇性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制，具有安全性高、毒副作用小和生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)，有利于與其他免疫療法及其他抗腫瘤藥聯(lián)合用藥。
資料來源：
1. Medtrack、biomedtrack 數(shù)據(jù)庫
2. https://www.clinicaltrials.gov/
3. The hepatocellular carcinoma market. doi: 10.1038/nrd.2018.146.
作者簡介：藥行，藥化博士，搜集匯總各種干貨，長期關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥研發(fā)和市場動態(tài)。
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