細(xì)數(shù)他汀類上市藥物及其開發(fā)方向解讀：他汀類納米藥物

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作者：云天來源：CPhI制藥在線

2018-10-26

由于他汀類藥物使用量非常大，其不良反應(yīng)、現(xiàn)存主要缺陷等問題常被提及，醫(yī)藥研究人員也針對這些問題進(jìn)行了大量研究，讓我們一起來看一看。

他汀類藥物作為主流降脂藥，可以顯著降低血液膽固醇水平，從而降低心血管疾病和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。在 "歐洲血脂異常管理指南"，美國的全國膽固醇教育計(jì)劃和"中國成年人血脂異常防治指南"中，他汀類藥物均被作為降脂治療的首選藥物。統(tǒng)計(jì)顯示，我國他汀類藥物高占調(diào)節(jié)血脂藥物處方量的八成。此外，他汀類藥物還具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等多種功效，因而被用于糖尿病、腫瘤等多種疾病的治療。由于他汀類藥物使用量非常大，其不良反應(yīng)、現(xiàn)存主要缺陷等問題常被提及，醫(yī)藥研究人員也針對這些問題進(jìn)行了大量研究，讓我們一起來看一看。

一．常用他汀類藥物概述

目前，在市的常用他汀類藥物如表一所示，包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿(托)伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。

常用他汀類藥物

表1 常用他汀類藥物

在這些他汀類藥物中，阿(托)伐他?。↙ipitor，立普妥）在全球處方量最多。該藥物最初由華納-蘭伯特公司(Warner-Lambert)開發(fā)，2016年，輝瑞以高達(dá)1100億美元的價(jià)格收購華納-蘭伯特公司，阿(托)伐他汀隨之被納入輝瑞公司旗下。阿(托)伐他汀自1997年上市以來，年銷售額不斷攀升，早在2004年就突破了100億美元大關(guān)，是全球最暢銷藥物之一。

其次，值得一提的是日本鹽野義制藥公司旗下的瑞舒伐他?。≧osuvastatin），因?yàn)樵撍幬锸悄壳肮J(rèn)的上市降血脂藥物中降脂作用最強(qiáng)、調(diào)脂功效最全面的他汀類藥物。1998年，日本鹽野義制藥公司將該藥物亞洲國家以外的開發(fā)、上市及銷售權(quán)轉(zhuǎn)讓給了阿斯利康。FDA批準(zhǔn)上市的時(shí)間是2003年8月，由于該藥物的優(yōu)勢明顯，迄今已經(jīng)在全球近百個(gè)國家獲批上市。

二．限制他汀類藥物的因素及不良反應(yīng)概述

從機(jī)制上講，他汀類藥物主要通過抑制HMG-CoA還原酶，減少內(nèi)源性膽固醇的合成，代償性增加了肝臟低密度脂蛋白受體的表達(dá)，使得肝臟對脂蛋白的清除能力增強(qiáng)，從而達(dá)到降脂的作用。但與此同時(shí)，長期服用他汀類藥物也伴隨著很多副作用，已經(jīng)報(bào)道的主要副作用包括：肝**、他汀類藥物相關(guān)性肌病、血糖水平升高、神經(jīng)**等。

這些副作用在一定程度上限制了他汀類藥物的使用。例如，拜耳制藥開發(fā)的西伐他?。╟erivastatin）曾與1997年上市，但因在臨床使用中發(fā)現(xiàn)存在致命性嚴(yán)重肌**，拜耳制藥不得不在2001年將該藥物撤市。

除了不良反應(yīng)/副作用，限制他汀類藥物使用的還包括他汀類藥物本身存在的一些缺陷，比如水溶性差、口服生物利用度不高等問題。這些缺陷在一定長度上讓使用者不得不加大服用劑量來保證較好的療效，但伴隨大劑量而來的往往是副作用增加。

三．他汀類藥物改進(jìn)主流方向--納米他汀類藥物

面對他汀類藥物存在的問題，許多研究人員投入了大量精力來解決。近年來，納米藥物技術(shù)得到了很大的發(fā)展，成為了解決他汀類藥物現(xiàn)存問題的新希望。

納米技術(shù)在他汀類藥改良中的應(yīng)用

圖1 納米技術(shù)在他汀類藥改良中的應(yīng)用

如上圖所示，已有報(bào)道的他汀類藥物的納米解決方案很多，包括：納米晶體（nanocrystals）、高分子納米粒（polymeric nanoparticles (NPs)）、固體脂質(zhì)納米粒（SLN）、脂質(zhì)納米膠囊（Lipid Nanocapsule）、納米脂質(zhì)體（Nanoliposome）等。

現(xiàn)有的研究顯示，納米技術(shù)對改進(jìn)他汀類藥物水溶性、生物利用度、體內(nèi)代謝等有很大潛力，是一類切實(shí)可行的方法。隨著水溶性、生物利用度等性質(zhì)的改善，患者服用劑量也可隨之減少，副作用也可隨之減少。此外，納米技術(shù)也可以從控制藥物在體內(nèi)釋放速度等方面來達(dá)到增效、降毒的效果。

四．展望

他汀類藥物作為應(yīng)用最廣泛的一類藥物，其相關(guān)市場及未來開發(fā)方向一直備受關(guān)注。隨著制藥技術(shù)的不斷提高，研究人員已經(jīng)開始使用納米技術(shù)等前沿技術(shù)來改良他汀類藥物，以彌補(bǔ)他汀類藥物現(xiàn)有的缺陷。從研究情況來看，納米類他汀藥物是非常有前景的藥物開發(fā)方向，對他汀類藥物改良實(shí)際可行，期待相關(guān)藥物早日上市。

作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。

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