金筆獎 | 天然產(chǎn)物的藥物挖掘大有可為：7個重磅上市SGLT2抑制劑全部來自這個天然產(chǎn)物

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作者：云天來源：CPhI制藥在線

2018-05-21

藥物開發(fā)人員從一個未能成藥的天然產(chǎn)物分子--根皮苷（phlorizin）成功開發(fā)了數(shù)個重磅藥物，天然產(chǎn)物的藥物開發(fā)潛力可見一斑。而且，我國作為一個天然產(chǎn)物大國，對各類天然產(chǎn)物藥物的使用歷史悠久，有著許多其他國家未有的優(yōu)勢，天然產(chǎn)物的藥物挖掘大有可為！

天然產(chǎn)物在藥物開發(fā)中扮演著重要的角色，許多熟為人知的重磅藥物都來自天然產(chǎn)物，比如紫杉醇、青蒿素。此外，除了天然產(chǎn)物本身用作藥物，很多天然產(chǎn)物由于穩(wěn)定性、**等原因，其本身可能難以成藥，但通過結(jié)構(gòu)修飾等手段卻可以開發(fā)出優(yōu)秀的藥物，天然產(chǎn)物根皮苷（phlorizin）就是典型的代表，目前基于該天然產(chǎn)物開發(fā)的重磅上市SGLT2抑制劑類二型糖尿病藥物就多達(dá)7個。

我們知道，糖尿病困擾著我們身邊很多人，據(jù)國際糖尿病協(xié)會（IDF）估算，到2035年全球糖尿病患者或達(dá)5.9億，而其中有九成為II型糖尿病患者。如此嚴(yán)峻的形勢下，有效降糖藥物的開發(fā)顯得尤為重要。

SGLT蛋白在葡萄糖重吸收中的作用機(jī)制

圖一 SGLT蛋白在葡萄糖重吸收中的作用機(jī)制

在眾多糖尿病藥物中，SGLT抑制劑（尤其是SGLT2）是一類新興而較其他類藥物頗具優(yōu)勢的降糖藥物。研究證明，SGLT蛋白（包括SGLT1和SGLT12）在葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中扮演著重要的角色（圖一），其中，SGLT-2主要分布在腎臟近曲小管S1段，是一種低親和力、高轉(zhuǎn)運(yùn)能力的轉(zhuǎn)運(yùn)體，其掌控著腎小球濾過液中90%葡萄糖的重吸收，因而是一個極具藥物開發(fā)潛力的糖尿病藥物靶點。從理論上來說，抑制SGLT-2活性，就可以抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，降低血糖，從而達(dá)到糖尿病的治療效果。

天然產(chǎn)物根皮苷（phlorizin）是首個被開發(fā)的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如圖二所示。但由于根皮苷對SGLT1和SGLT2的抑制作用沒有特異的選擇性，讓其具有胃腸道副作用。并且，由于根皮苷在腸道內(nèi)的糖苷鍵水解斷裂等原因，根皮苷在實驗中表現(xiàn)出較高的代謝不穩(wěn)定性。因此，根皮苷最終未能成功走上臨床用藥。

結(jié)構(gòu)式

圖二根皮苷（phlorizin，A）結(jié)構(gòu)式及gliflozin類馬庫什（Markush）結(jié)構(gòu)

但根皮苷的使命并未就此結(jié)束，藥物開發(fā)人員基于根皮苷存在的問題，作出了圖一中B所示的改進(jìn)，得到了一系列列凈（gliflozin）類SGLT抑制劑。其中，最為顯著的改進(jìn)是將易水解的不穩(wěn)定碳-氧（C-O）糖苷鍵改為穩(wěn)定的碳-碳（C-C）鍵，從而克服了根皮苷代謝不穩(wěn)定的問題。

SGLT2抑制劑

圖三通過改構(gòu)成功開發(fā)的一些列列凈（gliflozin）類SGLT2抑制劑

根據(jù)以上改進(jìn)策略，藥物研發(fā)人員成功開發(fā)了多個強(qiáng)效、高選擇性列凈（gliflozin）類SGLT2抑制劑。目前，已有7個gliflozin類SGLT2抑制劑作為降糖藥物獲批用于2型糖尿病的治療。其中獲美國FDA及歐洲EMA批準(zhǔn)的4個，分別是：強(qiáng)森旗下的坎格列凈（canagliflozin）、阿斯利康旗下的達(dá)格列凈（Dapagliflozin）、默克與輝瑞旗下的埃格列凈（ertugliflozin）、伯格林殷格翰旗下的恩格列凈（empagliflozin）；獲得日本藥監(jiān)系統(tǒng)批準(zhǔn)的3個，分別是安斯泰來旗下的伊格列凈（ipragliflozin）、大正制藥(TAISHO)旗下的魯格列凈（luseogliflozin）以及中外制藥旗下的托格列凈（tofogliflozin）。此外，sotagliflozin和bexagliflozin也均已進(jìn)入臨床三期開發(fā)階段。

值得一提的是，由于SGLT2特異性分布在腎臟，這些SGLT-2選擇性抑制劑對其他組織、器官無顯著影響，且不依賴于胰島素、不易發(fā)生低血糖風(fēng)險、不增加糖尿病患者體重；因此，SGLT-2選擇性抑制劑是一類安全、高效的降糖藥物，很多優(yōu)點是其他類糖尿病藥物難以比擬的。

從以上分析我們也可以看到，藥物開發(fā)人員從一個未能成藥的天然產(chǎn)物分子--根皮苷（phlorizin）成功開發(fā)了數(shù)個重磅藥物，天然產(chǎn)物的藥物開發(fā)潛力可見一斑。而且，我國作為一個天然產(chǎn)物大國，對各類天然產(chǎn)物藥物的使用歷史悠久，有著許多其他國家未有的優(yōu)勢，天然產(chǎn)物的藥物挖掘大有可為！

參考來源：

1. Update on Developments with SGLT2 Inhibitors in the Management of Type 2 Diabetes

2. Synthetic Strategies toward SGLT2 Inhibitors

3. 各公司官網(wǎng)

作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。

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