由KIT基因編碼的酪氨酸激酶蛋白（c-Kit）是干細胞因子（SCF）受體。在機體中，干細胞因子與c-Kit結(jié)合可導(dǎo)致組胺的釋放，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。因此，阻斷c-Kit信號通路可能是治療炎癥疾病的有效方法。化合物1是諾華開發(fā)的新型c-Kit抑制劑，諾華有意將其開發(fā)成呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物，特別是哮喘。為滿足臨床前和臨床研究需要，研究人員一直在尋求該化合物高效合成方法。
化合物1的最初合成方法如圖一所示。在藥物的開發(fā)過程中，通過該線性合成路線可有效得到多個類似物來進行藥物篩選，但對產(chǎn)物的大量制備很不利。因此，諾華制藥的研究人員通過Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)逆合成分析將該藥物分子分為基本對等的兩部分，希望以此開發(fā)一條匯聚性的工藝路線。
圖一 最初合成方法
根據(jù)以上設(shè)想，諾華研究人員開發(fā)的第一代匯聚性合成工藝如圖二所示，該工藝主要是由中間體5與中間體9通過Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)建關(guān)鍵中間體10。其中，中間體5的合成是以化合物2為起始原料，首先與聯(lián)二硼酸頻哪醇酯經(jīng)miyaura硼化反應(yīng)得到硼酸酯中間體3，然后與中間體4經(jīng)Suzuki?Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)得到目標中間體5；芳基溴中間體9的合成則通過哌嗪中間體8與化合物7的烷基化反應(yīng)得到。中間體5與中間體9耦合得到關(guān)鍵中間體10后，經(jīng)氫氧化鋰水解即可得到目標產(chǎn)物。
圖二 第一代匯聚性合成工藝
第一代合成工藝雖然成功實現(xiàn)了目標產(chǎn)物1的匯聚性合成，但該路線中，Buchwald-Hartwig偶聯(lián)一步反應(yīng)相對低效，且需要使用到大量的昂貴配體Xantphos，從而導(dǎo)致該路線的單次生產(chǎn)規(guī)模只能達到百克級，而不適用于公斤級生產(chǎn)。研究人員指出，中間體5與中間體9的Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)相對低效的原因主要是由于圖三中所形成的復(fù)合物I（complex I）不利于還原消除導(dǎo)致。Hartwig等人曾經(jīng)關(guān)于Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)的機理研究顯示，增加氨基的親核性以及芳基的親電性有利于復(fù)合物的還原消除。所以，研究人員想到了滿足該趨勢的復(fù)合物II（complex II），并由此展開了目標分子的二代匯聚性合成工藝開發(fā)。
圖三 兩種還原消除復(fù)合物
根據(jù)以上分析，研究人員開發(fā)了圖四所示的第二代匯聚性合成工藝。第二代工藝主要是通過中間體12與中間體15的Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體10。其中，中間體12是由化合物2為原料，通過與聯(lián)二硼酸頻哪醇酯經(jīng)miyaura硼化反應(yīng)得到硼酸酯中間體3，然后與中間體11經(jīng)Suzuki?Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)得到；芳胺中間體15的合成則是以對硝基卞溴13為原料，通過與8的烷基化反應(yīng)得到中間體14，然后經(jīng)過鐵粉還原硝基得到。隨后與第一代工藝一樣，中間體12與中間體15耦合得到關(guān)鍵中間體10后，經(jīng)氫氧化鋰水解即可得到目標產(chǎn)物。
圖四 第二代匯聚性合成工藝
值得一提的是，第二代工藝開發(fā)與預(yù)想的結(jié)果一致，Buchwald-Hartwig偶聯(lián)一步2h內(nèi)即可得到69%的收率，且不再需要使用昂貴的配體Xantphos。諾華的研究人員指出，該合成工藝值得那些適合用到Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)來合成的藥物分子在工藝開發(fā)中借鑒；此外，該新型c-kit抑制劑正作為哮喘等呼吸系統(tǒng)藥物開發(fā)，高效的合成制備工藝也是也為這些開發(fā)提供了強有力的保障。
作者簡介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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