恒瑞開(kāi)始進(jìn)軍脂肪肝領(lǐng)域！去年美國(guó)剛上市的奧貝膽酸現(xiàn)在就開(kāi)始仿制了？！

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作者：菜菜來(lái)源：CPhI制藥在線

2017-08-11

奧貝膽酸（商品名：Ocaliva）是美國(guó)Intercept制藥公司研發(fā)的一種膽汁酸類似物，該藥于2016年5月31日被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合熊脫氧膽酸（UDCA）用于UDCA單藥治療應(yīng)答不佳的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）成人患者，或單藥用于無(wú)法耐受的PBC成人患者。恒瑞已經(jīng)開(kāi)始仿制這個(gè)去年剛在美國(guó)上市的藥物，是要開(kāi)始進(jìn)軍脂肪肝領(lǐng)域了嗎？！

近日，筆者在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上發(fā)現(xiàn)了一則信息，如下所示：

藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)

這不看不知道，一看嚇一跳啊，開(kāi)展這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的正是國(guó)內(nèi)的研發(fā)一哥恒瑞，筆者點(diǎn)進(jìn)去又發(fā)現(xiàn)了更為詳細(xì)的信息，該條信息首次公示日期為2017年7月27日，如下所示：

公示信息

也就是說(shuō)，恒瑞已經(jīng)開(kāi)始仿制這個(gè)去年剛在美國(guó)上市的藥物，是要開(kāi)始進(jìn)軍脂肪肝領(lǐng)域了嗎？！下面筆者帶你一探究竟。

20年內(nèi)獲批的唯一一個(gè)治療PBC的藥物

奧貝膽酸（商品名：Ocaliva）是美國(guó)Intercept制藥公司研發(fā)的一種膽汁酸類似物，是FXR（法尼酯X）受體的全新激動(dòng)劑，間接抑制細(xì)胞色素7A1（CYP7A1）的基因表達(dá)，抑制膽酸合成，其中FXR是表達(dá)于肝臟和小腸中的一種核受體，是膽汁酸、炎癥、纖維化、代謝通路中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。該藥于2016年5月31日被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合熊脫氧膽酸（UDCA）用于UDCA單藥治療應(yīng)答不佳的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）成人患者，或單藥用于無(wú)法耐受的PBC成人患者，是繼UDAC被授予孤兒藥批準(zhǔn)后的20年內(nèi)，第二個(gè)用于原發(fā)性膽管炎（PBC）患者的藥物，同年11月獲EMA批準(zhǔn)。Intercept擁有奧貝膽酸在日本、中國(guó)、韓國(guó)以外地區(qū)的全球權(quán)力，在日中韓地區(qū)，Intercept已將該藥授權(quán)給日本住友制藥。

PBC是一種罕見(jiàn)病，全球發(fā)病率僅為萬(wàn)分之二十七，人們更加看中的是奧貝膽酸在治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）方面的優(yōu)秀表現(xiàn)。

全球潛在市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)400億美元的NASH

NASH是一種肝內(nèi)脂肪積聚而導(dǎo)致的慢性進(jìn)展性肝病，可導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭及肝細(xì)胞癌，確切的說(shuō)，NASH只是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）病程發(fā)展的一個(gè)階段。筆者特意畫(huà)了一張圖，讓大家了解以下NASH到底是個(gè)什么樣的疾病。

NASH

全球范圍內(nèi)，NASH的發(fā)病率為2%-3%[1]，中國(guó)發(fā)病率略低于西方。根據(jù)EvaluatePharme的預(yù)測(cè)，全球NASH藥物的市場(chǎng)規(guī)模在2025年將達(dá)到400億美元，而根據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2020年我國(guó)護(hù)肝降酶藥保守市場(chǎng)規(guī)模也高達(dá)120億元。NASH巨大的市場(chǎng)規(guī)模吸引了眾多生物醫(yī)藥公司，有不少生物技術(shù)公司都在開(kāi)展各自候選藥物的臨床前研究工作，但大多都還處于非常早期的階段。

奧貝膽酸是全球第一個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床的NASH藥物

由于NASH發(fā)病機(jī)制還不是很明確，因此在研藥物的作用靶點(diǎn)相對(duì)分散，目前NASH治療靶點(diǎn)及相應(yīng)制劑主要有以下幾種：（1）選擇性外周大麻素受體阻滯劑；（2）過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α/δ雙激動(dòng)劑；（3）FXR（法尼酯X）受體激動(dòng)劑；（4）半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）抑制劑；（5）選擇性磷酸二酯酶（PDE）抑制劑等。

奧貝膽酸作為一種FXR受體激動(dòng)劑，在2015年1月被FDA授予治療NASH的突破性藥物資格，是全球第一個(gè)進(jìn)入III期臨床的NASH藥物，2015年9月正式啟動(dòng)III期研究，可以說(shuō)是所有在研NASH藥物中最受關(guān)注的一個(gè)。

然而，奧貝膽酸的臨床試驗(yàn)并不順利。此前，該藥臨床成功的標(biāo)準(zhǔn)是需要同時(shí)到達(dá)"1，肝纖維化程度至少改善1級(jí)且NASH沒(méi)有惡化的患者比例；2，肝臟蓄積脂肪被清除且纖維化程度沒(méi)有惡化的患者比例"的復(fù)合終點(diǎn)且終點(diǎn)指標(biāo)需要用肝組織活檢來(lái)檢測(cè)。這個(gè)非常激進(jìn)的指標(biāo)導(dǎo)致患者招募進(jìn)度未達(dá)到預(yù)期，今年2月份，獲FDA批準(zhǔn)將同時(shí)到達(dá)復(fù)合終點(diǎn)更改為只要到達(dá)其中一個(gè)終點(diǎn)。此外，日本的NASH二期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，奧貝膽酸療效并不達(dá)標(biāo)，只有當(dāng)劑量增加到40mg才與安慰劑組有顯著差異。奧貝膽酸能不能用于治療NASH充滿未知數(shù)。

恒瑞開(kāi)發(fā)NASH的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)

由于PBC屬于罕見(jiàn)病，且中國(guó)尚無(wú)罕見(jiàn)病政策，因此筆者大膽推測(cè)恒瑞的最終目標(biāo)是開(kāi)發(fā)該藥的NASH適應(yīng)癥，為此筆者分析了仿制奧貝膽酸治療NASH的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)：

優(yōu)勢(shì)：（1）目前除了恒瑞，尚無(wú)公司申報(bào)該藥相關(guān)臨床；（2）NASH是公認(rèn)的下一個(gè)大市場(chǎng)，2020年我國(guó)NASH市場(chǎng)將會(huì)突破120億；（3）奧貝膽酸化合物專利為WO2005082925并未進(jìn)入中國(guó)，進(jìn)入中國(guó)的奧貝膽酸及其衍生物的專利主要集中在晶型和制備工藝專利上；（4）競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Elafibranor療效也不佳，其它的NASH藥物還處于二期，落后奧貝膽酸三年左右。

劣勢(shì)：（1）奧貝膽酸嚴(yán)重的瘙癢反應(yīng)和心血管事件，奧貝膽酸在5mg劑量時(shí)就產(chǎn)生顯著的瘙癢反應(yīng)（NASH劑量可能要加至40mg），在PBC三期臨床中，有3%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的心血管事件；（2）日本NASH二期臨床試驗(yàn)療效不達(dá)標(biāo)，只有當(dāng)劑量增加到40mg才與安慰劑組有顯著差異；（3）奧貝膽酸一年的治療成本接近7萬(wàn)美元，國(guó)內(nèi)沒(méi)有人吃的起，在現(xiàn)有的藥政制度下，仿制藥開(kāi)發(fā)成本高達(dá)2000余萬(wàn)元；（4）對(duì)手進(jìn)度搶先，奧貝膽酸的NASH的研究進(jìn)度落后于Elafibranor，而且可能有數(shù)個(gè)競(jìng)爭(zhēng)藥物與奧貝膽酸同步上市；（5）藥品一致性評(píng)價(jià)對(duì)仿制藥影響巨大，繞開(kāi)化合物專利涉及的晶型可能會(huì)存在一定的難度。

以上均為筆者一家之言，有爭(zhēng)議的地方隨時(shí)歡迎讀者留言討論哦！

附：NASH研發(fā)管線（截至2017年8月）