近日，RAPT Therapeutics宣布已經(jīng)引進(jìn)了濟(jì)民可信的長(zhǎng)效IgE抗體JYB1904，獲得了大中華區(qū)外的全球權(quán)益。此次交易R(shí)apt將預(yù)付3500萬(wàn)美元，外加高達(dá)6.725億美元的里程碑費(fèi)用，和后續(xù)銷(xiāo)售分成，總額達(dá)到了7.075億美元，此次交易對(duì)于RAPT Therapeutics來(lái)說(shuō)無(wú)疑是一場(chǎng)豪賭。
此前，我們?cè)?jīng)介紹過(guò)RAPT Therapeutics這家以CCR4抑制劑的自免開(kāi)發(fā)為特色的Biotech企業(yè)，作為該公司唯一的核心管線zelnecirnon在今年2月因?yàn)榛颊叱霈F(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而遭到FDA暫停，而后11月與FDA溝通后的結(jié)果是徹底放棄zelnecirnon，這使得這家公司臨床中管線只剩下癌癥方向的CCR4抑制劑tivumecirnon。然而，在這一領(lǐng)域，協(xié)和麒麟/安進(jìn)的CCR4抗體Mogamulizumab已經(jīng)獨(dú)占市場(chǎng)多年，顯然商業(yè)化前景暗淡。
而現(xiàn)在濟(jì)民可信的長(zhǎng)效IgE抗體JYB1904成為了這家公司最后的救命稻草。而RAPT Therapeutics似乎也下定了決心，在獲得JYB1904授權(quán)后就宣布私募1.5億美元推進(jìn)管線，適應(yīng)癥為食物過(guò)敏，RAPT能成功嗎？
潛力巨大的食物過(guò)敏市場(chǎng)
美國(guó)的食物過(guò)敏問(wèn)題曾被傳出過(guò)許多段子，比如說(shuō)一個(gè)杏仁月餅讓老外集體進(jìn)醫(yī)院等等，許多問(wèn)題來(lái)源于超加工食品中蘊(yùn)含的“狠活”。超加工食品中的一些成分（如乳化劑、甜味劑和AGEs）被認(rèn)為能夠通過(guò)直接或間接的機(jī)制影響免疫系統(tǒng)功能。例如，乳化劑的長(zhǎng)期攝入可能會(huì)破壞腸道屏障，引發(fā)局部和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而激活先天免疫系統(tǒng)并促進(jìn)過(guò)敏性反應(yīng)的發(fā)生。
明年即將上任的美國(guó)衛(wèi)生部長(zhǎng)小羅伯特·肯尼迪也特別關(guān)心這一問(wèn)題，他認(rèn)為，食物過(guò)敏的患病率上升與飲食習(xí)慣的改變密切相關(guān)，特別是超加工食品的普及。他呼吁公眾關(guān)注這一問(wèn)題，并采取措施減少超加工食品的攝入，以降低食物過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)。
而在今年對(duì)于這一市場(chǎng)做出行動(dòng)的首先是羅氏/諾華的Xolair（奧馬珠單抗），雖然是上市多年的老藥，專(zhuān)利早就到期了，然而該適應(yīng)癥上市之后銷(xiāo)量火爆，根據(jù)Rapt的預(yù)計(jì)，僅僅是2024年前兩個(gè)季度就有約3萬(wàn)名食物過(guò)敏患者在使用該藥物。預(yù)計(jì)到了今年年底患者人數(shù)可以達(dá)到6萬(wàn)名，而整個(gè)美國(guó)食物過(guò)敏銷(xiāo)售額最高可達(dá)45億美元。
JYB1904：全方位優(yōu)于奧馬珠單抗
此次授權(quán)的JYB1904是針對(duì)奧馬珠單抗抗體輕重鏈序列進(jìn)行了工程優(yōu)化改造而來(lái)的，是Bio-Better性質(zhì)的藥物。
奧馬珠單抗治療自免疾病的機(jī)理在于IgE本身與自免疾病具有各種相關(guān)性，特別是IgE和高親和力IgE受體（FcεRI）的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致炎癥因子釋放。
然而，奧馬珠單抗的局限性在于，其在藥學(xué)相關(guān)劑量下能夠靶向游離IgE但不一定能靶向IgE/FcεRI(IgE Fc受體)的復(fù)合物。而且?jiàn)W馬珠單抗的給藥濃度、周期與患者體重及游離的IgE濃度直接相關(guān)，在患者體重和游離的IgE濃度超出一定范圍后，其給藥濃度和頻率都要有所增加，給患者的病情控制管理增加了復(fù)雜性和不便性。
而JYB1904在奧馬珠單抗的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了Fc端改造，對(duì)輕重鏈進(jìn)行人源化突變和翻譯后修飾(PTM)位點(diǎn)去除，得到新的輕重鏈可變區(qū)。半衰期兩倍以上遠(yuǎn)超奧馬珠單抗（63天vs27天），4倍于奧馬珠單抗的親和力。能夠有效阻斷IgE與IgE Fc受體(FcεRI)結(jié)合，由于大幅延長(zhǎng)了血清半衰期，可以減少其注射頻次，原本奧馬珠單抗的頻次是4周或8周一次，而JYB1904有望提升到8周或12周一次。
RAPT需要與時(shí)間賽跑
RAPT對(duì)于JYB1904的打算是先開(kāi)在歐美站點(diǎn)展開(kāi)的IIb期臨床，規(guī)模約為75人。
II期臨床預(yù)計(jì)會(huì)在2027年上半年獲得頂線結(jié)果，同時(shí)腸道菌群紊亂與慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的臨床預(yù)計(jì)將會(huì)在2026年下半年展開(kāi)。
這顯然是和時(shí)間賽跑了，該公司未來(lái)需要面臨的問(wèn)題可能有倆個(gè)：
1.現(xiàn)金是否足夠維持到2027年以后（目前如果算上募資約可達(dá)到2.5億美元）；
2.2027年以后的市場(chǎng)是否還適合食物過(guò)敏作為適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)。
畢竟作為市場(chǎng)的獨(dú)享者羅氏和諾華具有市場(chǎng)的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，同時(shí)，小肯尼迪的食品戰(zhàn)略是從食品標(biāo)簽等源頭方向展開(kāi)的，未來(lái)可能導(dǎo)致食物過(guò)敏整個(gè)市場(chǎng)縮水。
參考來(lái)源：
1、https://investors.rapt.com/static-files/48e058d4-c59f-4ce1-8979-c4d7d0884580
2、https://patentscope2.wipo.int/search/zh/detail.jsf?docId=WO2022007965&_cid=JP1-M51TO1-08006-4
3、https://investors.rapt.com/news-releases/news-release-details/rapt-therapeutics-reports-third-quarter-2024-financial-results
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