白癜風(fēng)的百億大藍(lán)海

       白癜風(fēng)，一個(gè)困擾1.2億人的“容顏殺手”。

       傳奇巨星邁克爾•杰克遜用獨(dú)特的舞臺(tái)風(fēng)格和無與倫比的音樂才華，征服了億萬歌迷。然而，其膚色戲劇性轉(zhuǎn)變卻成為大眾長(zhǎng)期爭(zhēng)議與誤解的焦點(diǎn)。身為黑人的他，皮膚逐漸變白直至近乎全身皆白，彼時(shí)，諸多不實(shí)傳言甚囂塵上，指責(zé)他“背叛種族”，運(yùn)用所謂“漂白”技術(shù)刻意改變膚色，搖身變?yōu)?ldquo;白人”。但真相卻是，邁克爾•杰克遜患上了嚴(yán)重“白癜風(fēng)”，這一疾病早在70年代便纏上了他，致使他無奈只能借助濃妝來極力掩蓋皮膚的異樣。

       時(shí)至今日，白癜風(fēng)依舊是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域尚未攻克的難題，全球發(fā)病率接近2%，僅我國就有近2000萬患者。尤其值得關(guān)注的是，這種疾病在青少年人群中高發(fā)，他們正處于成長(zhǎng)關(guān)鍵期，白癜風(fēng)致使他們?cè)趯W(xué)業(yè)、社交、情感等多方面因病癥飽受誤解歧視，身心健康都遭受嚴(yán)重傷害。

       無論是患者基數(shù)，還是對(duì)患者的傷害，攻克白癜風(fēng)都將帶來極大的社會(huì)價(jià)值。

       解構(gòu)白癜風(fēng)

       白癜風(fēng)（Vitiligo）是一種因皮膚和毛囊內(nèi)的黑色素細(xì)胞內(nèi)酪氨酸酶活性降低或消失，而導(dǎo)致黑素顆粒生成減少或消失引起的局部性或泛發(fā)性脫色素病變，屬于慢性、系統(tǒng)性的常見皮膚病。

       在臨床上，白癜風(fēng)表現(xiàn)多為局限性或泛發(fā)性的皮膚黏膜色素全然脫失，常以一片或幾片邊界模糊的白色色素脫失斑片率先出現(xiàn)。多數(shù)患者無顯著自覺癥狀，然而隨著病情推移，形態(tài)與大小各異的皮損會(huì)逐步擴(kuò)散。

       白癜風(fēng)不痛不癢，不會(huì)傳染，也不會(huì)影響到壽命，但卻對(duì)患者的容貌造成了巨大影響，堪稱“毀容性”皮膚病。如果白癜風(fēng)病發(fā)在暴露部位，很有可能對(duì)患者心理健康造成巨大的影響。據(jù)美國皮膚病學(xué)會(huì)披露，白癜風(fēng)患者患抑郁癥概率高達(dá)22%～31%，遠(yuǎn)高于全球3.1%的平均水平。此外，白癜風(fēng)患者紫外線防御能力弱，皮膚癌發(fā)病率較正常人高，隨著患者年齡增加，還容易引發(fā)自身免疫并發(fā)癥。

       全球白癜風(fēng)患病率接近2%，據(jù)估算全球白癜風(fēng)患者人數(shù)高達(dá)1.2億，其中我國白癜風(fēng)患者人數(shù)近2000萬人，且近年來患病率呈逐漸上升的趨勢(shì)。白癜風(fēng)的發(fā)病沒有性別差異，任何年齡均可見，但多數(shù)發(fā)病于20歲之前的青少年時(shí)期，以我國為例，63.4%的患者是年齡小于20歲的青少年。

       盡管患者有強(qiáng)烈的治療意愿，但至今還沒有一種確定的治療方法可以徹底治愈白癜風(fēng)，主要原因是白癜風(fēng)的病因尚不明確?，F(xiàn)代研究表明，白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，涵蓋自身免疫學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說、遺傳學(xué)說等。

       在這些假說中，自身免疫學(xué)說是近年來的研究焦點(diǎn)，該學(xué)說指出白癜風(fēng)由機(jī)體內(nèi) CD8+T 細(xì)胞對(duì)黑素細(xì)胞的殺傷所致。T淋巴細(xì)胞，尤其是細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞會(huì)滲入皮膚的表皮與真皮交界處，持續(xù)侵襲健康區(qū)域的黑色素細(xì)胞，致使脫色區(qū)域持續(xù)擴(kuò)大。

圖：白癜風(fēng)免疫回路

       氧化應(yīng)激學(xué)說則認(rèn)為黑素細(xì)胞內(nèi)的氧化與抗氧化平衡失調(diào)引發(fā)了白癜風(fēng)。在白癜風(fēng)患者體內(nèi)，受多種內(nèi)源性或外源性因素影響，抗氧化酶活性可能降低，或者活性氧生成過多，形成氧化應(yīng)激狀態(tài)。這種狀態(tài)會(huì)進(jìn)一步損害黑素細(xì)胞的DNA、蛋白質(zhì)與脂質(zhì)等生物大分子，導(dǎo)致黑素細(xì)胞凋亡或功能障礙。

       學(xué)習(xí)得越多，越感覺到知識(shí)的匱乏。隨著越來越多研究的展開，單一學(xué)說已經(jīng)很難詮釋黑素細(xì)胞減少或消失的全貌，更多學(xué)者傾向于認(rèn)為白癜風(fēng)是多種因素協(xié)同作用的結(jié)果。其中，氧化應(yīng)激是關(guān)鍵的起始因素，它介導(dǎo)黑素細(xì)胞內(nèi)在損傷，激活皮膚局部固有免疫反應(yīng)，同時(shí)誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞趨化因子、細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而啟動(dòng)針對(duì)黑素細(xì)胞的特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答，是導(dǎo)致白癜風(fēng)發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制。

       百億大藍(lán)海

       鑒于白癜風(fēng)復(fù)雜的致病機(jī)制，當(dāng)前治療手段十分有限。傳統(tǒng)治療主要包括外用藥物（如糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等）、系統(tǒng)用藥（如糖皮質(zhì)激素、抗氧化劑等）、光療、手術(shù)治療（如自體表皮移植、黑素細(xì)胞移植）等，但都難以達(dá)到理想效果。

       外用糖皮質(zhì)激素如鹵米松乳膏、糠酸莫米松乳膏等，雖適用于早期局限型白癜風(fēng)，能在白癜風(fēng)治療中發(fā)揮抗炎、免疫抑制與抗增殖功效，抑制自身免疫對(duì)黑素細(xì)胞的破壞，為黑素細(xì)胞生存與功能恢復(fù)助力。但卻不能長(zhǎng)期使用，否則會(huì)引發(fā)皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)。系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素如潑尼松，可用于泛發(fā)型進(jìn)展期白癜風(fēng)，卻伴有骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病等一系列副作用。

       鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑如他克莫司軟膏、吡美莫司乳膏等，能抑制T淋巴細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減輕自身免疫對(duì)黑素細(xì)胞的攻擊。它還可以調(diào)節(jié)皮膚局部的免疫微環(huán)境，促進(jìn)黑素細(xì)胞的功能恢復(fù)和黑素合成。這類藥物沒有糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致皮膚萎縮等副作用，但仍可引起或加重局部感染如毛囊炎、痤瘡等問題。

       維生素D3衍生物如卡泊三醇軟膏、他西醇軟膏等，可以調(diào)節(jié)皮膚局部的免疫反應(yīng)，還可以誘導(dǎo)黑素細(xì)胞的酪氨酸酶活性增加，促進(jìn)黑素的合成。但需要與其他藥物聯(lián)合使用，單獨(dú)使用起效時(shí)間太長(zhǎng)，需要持續(xù)使用數(shù)周甚至數(shù)月才能看到一定的治療效果。

       值得注意的是，上述藥物雖被多國地區(qū)白癜風(fēng)診療指南收錄，卻均未獲批白癜風(fēng)適應(yīng)癥。目前全球僅有一款生物制劑獲批白癜風(fēng)適應(yīng)癥，就是蘆可替尼乳膏。

       蘆可替尼乳膏由Incyte研發(fā)，為局部外用JAK抑制劑，于2022年7月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于12歲及以上非節(jié)段型白癜風(fēng)患者的局部治療。兩項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在第24周，蘆可替尼組29.9%的患者面部白癜風(fēng)嚴(yán)重指數(shù)相對(duì)基線改善≥75%（F-VASI75），而安慰劑組這一比例為7.5%（TRuE-V1）和12.9%（TRuE-V2）。此外，在治療第52周時(shí)，蘆可替尼組約50%的患者達(dá)到了F-VASI75。

圖：蘆可替尼乳膏III期臨床試驗(yàn)結(jié)果，來源：公司公告

       2022年12月，康哲藥業(yè)宣布引進(jìn)蘆可替尼乳膏在中國大陸、港澳臺(tái)及東南亞十一國的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。2024年9月24日，蘆可替尼乳膏白癜風(fēng)適應(yīng)癥新藥上市許可申請(qǐng)（NDA）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局受理，此前已在海南省獲批臨床急需進(jìn)口并于中國澳門成功上市。

       白癜風(fēng)治愈困難，患者用藥周期長(zhǎng)且復(fù)發(fā)率高，市場(chǎng)潛力巨大。雖然蘆可替尼是唯一獲批白癜風(fēng)適應(yīng)癥的藥物，但其現(xiàn)階段營收占比卻很少，并沒有滿足這個(gè)市場(chǎng)的全部需求。獲批白癜風(fēng)適應(yīng)癥后，蘆可替尼銷售額從2021年的0.05億美元激增至2022年的1.29億美元，2023年銷售收入更是進(jìn)一步攀升至3.38億美元，同比增長(zhǎng)162%。盡管增速很快，但整體規(guī)模依然較為有限。

       綜合來看，白癜風(fēng)目前在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域依舊處于一種亟待突破的狀態(tài)，存在著極為顯著且龐大的未被滿足的臨床需求，新藥研發(fā)具有廣闊的市場(chǎng)前景。

       JAK抑制劑是最優(yōu)解？

       近年來，醫(yī)學(xué)界一直在努力尋找治療白癜風(fēng)的有效方法，各大創(chuàng)新藥企也紛紛布局。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球現(xiàn)已有超 20 個(gè)白癜風(fēng)在研管線，其探索靶點(diǎn)主要聚焦于 JAK 抑制劑、PDE4 抑制劑以及白介素抑制劑等方向。

       這其中，JAK抑制劑無疑成為研發(fā)焦點(diǎn)。

       在白癜風(fēng)的病理過程中，產(chǎn)生IFN-γ的細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞激活JAK，觸發(fā)其磷酸化，并進(jìn)一步激活STAT，從而影響基因表達(dá)，導(dǎo)致黑素細(xì)胞受損。JAK抑制劑能夠抑制JAK激酶的活性，截?cái)嗉?xì)胞因子所介導(dǎo)的JAK-STAT信號(hào)通路過度激活。當(dāng)用于白癜風(fēng)患者皮膚時(shí)，可有效削減如IFN-γ、白細(xì)胞介素-15（IL-15）等炎癥細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，使得皮膚病變區(qū)域的CD8+T細(xì)胞數(shù)量顯著減少，從而極大減輕對(duì)黑素細(xì)胞的免疫侵襲。

       已經(jīng)獲批的蘆可替尼乳膏，就是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)局部外用JAK抑制劑。目前白癜風(fēng)在研管線中，進(jìn)度較快的幾乎都涉及JAK靶點(diǎn)。

圖：白癜風(fēng)在研管線，來源：西南證券

       利特昔替尼是輝瑞研發(fā)的新型口服JAK3抑制劑，目前白癜風(fēng)適應(yīng)癥在美國已進(jìn)入III期臨床，是除蘆可替尼乳膏外全球進(jìn)展最快的白癜風(fēng)在研新藥。IIb期研究中，發(fā)現(xiàn)每天服用一次50mg片劑可顯著改善面部白癜風(fēng)病變比例（與安慰劑相比，利特昔替尼組F-VASI在24周時(shí)降低高達(dá)75%）。

       Povorcitinib是Incyte研發(fā)的口服JAK1抑制小分子藥物，目前正在海外若干國家進(jìn)行非節(jié)段型白癜風(fēng)和HS的III期臨床試驗(yàn)。IIb期臨床研究結(jié)果顯示，治療24周，與安慰劑相比，接受每日一次Povorcitinib治療的患者的全身皮損顯著復(fù)色。今年4月，康哲藥業(yè)獲得了Povorcitinib在中國大陸、中國香港特別行政區(qū)、中國澳門特別行政區(qū)、中國臺(tái)灣地區(qū)及東南亞十一國研究、開發(fā)、注冊(cè)及商業(yè)化產(chǎn)品的獨(dú)家許可權(quán)利。

       艾瑪昔替尼是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的首個(gè)國產(chǎn)JAK1抑制劑，適應(yīng)癥包括特異性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎、斑禿、強(qiáng)直性脊柱炎、白癜風(fēng)等。2020年12月，恒瑞在國內(nèi)啟動(dòng)了艾瑪昔替尼堿軟膏用于治療白癜風(fēng)的II/III期臨床，是國內(nèi)進(jìn)度最快的白癜風(fēng)在研新藥。

       此外，泰恩康旗下王宏林教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的賽克乳香酸（CKBA）獨(dú)辟蹊徑，通過靶向ACC1和MFE2調(diào)控細(xì)胞脂代謝，以此抑制CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)分子與發(fā)揮效應(yīng)功能。目前CKBA 軟膏正全力推進(jìn)白癜風(fēng)適應(yīng)II期臨床試驗(yàn)工作，有望成為同類別中首 創(chuàng)的藥物分子，為白癜風(fēng)治療帶來全新思路。

       除靶向藥物研發(fā)這一主線外，近年來干細(xì)胞治療技術(shù)蓬勃興起，在眾多系統(tǒng)疾病與皮膚疾病治療中大放異彩，也為白癜風(fēng)治療開拓出嶄新路徑。上海復(fù)旦大學(xué)等聯(lián)合團(tuán)隊(duì)匠心獨(dú)運(yùn)，成功開發(fā)出自體培養(yǎng)上皮移植（ACEG）技術(shù)。臨床數(shù)據(jù)顯示，ACEG細(xì)胞療法在726 名患者中的總有效率高達(dá)82.81%，與傳統(tǒng)手術(shù)僅52.69%的有效率相比，優(yōu)勢(shì)盡顯。

       由于白癜風(fēng)致病機(jī)制復(fù)雜，目前的創(chuàng)新藥想要徹底治愈白癜風(fēng)還存在一定的距離，但隨著細(xì)胞治療與再生醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，使用干細(xì)胞治療以及基因治療理論上可以從根本上治愈白癜風(fēng)。

       從整體來看，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)在白癜風(fēng)領(lǐng)域深度布局多年，且已獲得顯著進(jìn)展，越來越多的靶向藥物出現(xiàn)為白癜風(fēng)治療開啟了新篇章。隨著未來越來越多白癜風(fēng)藥物的上市，這一世紀(jì)難題被攻克或僅是一個(gè)時(shí)間問題。