根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）2024年發(fā)布的最新評(píng)估數(shù)據(jù)，在2022年，全球癌癥新增病例1996萬(wàn)例，全球癌癥死亡病例974萬(wàn)例。大約五分之一的男性或女性一生中會(huì)患上癌癥，而大約九分之一的男性和十二分之一的女性會(huì)死于癌癥。
對(duì)于癌癥患者而言，轉(zhuǎn)移是他們死亡的主要原因（占90%），根據(jù)癌癥類型的不同，通常在數(shù)月至數(shù)十年的休眠期后發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此，識(shí)別有轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的癌癥患者是一項(xiàng)重要且迫切的醫(yī)療需求。
近日，洛克菲勒大學(xué)的 Sohail Tavazoie 團(tuán)隊(duì)（梅文彬?yàn)榈谝蛔髡撸┰趪?guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor 的研究論文。
該研究表明，PCSK9基因的一種常見(jiàn)種系突變，促進(jìn)了乳腺癌轉(zhuǎn)移，與患者生存率降低有關(guān)。
這項(xiàng)研究首次提供了乳腺癌轉(zhuǎn)移的遺傳易感性證據(jù)，具有深遠(yuǎn)的臨床意義，為開(kāi)發(fā)預(yù)防乳腺癌轉(zhuǎn)移的潛在療法奠定了基礎(chǔ)。此外，該研究也提示我們——癌癥轉(zhuǎn)移在一定程度上是一種遺傳疾病。
梅文彬
梅文彬，2019年本科畢業(yè)于北京大學(xué)，現(xiàn)為洛克菲勒大學(xué) Sohail Tavazoie 實(shí)驗(yàn)室博士研究生，主要研究方向是使用計(jì)算工具和小鼠模型來(lái)研究人類遺傳對(duì)復(fù)雜表型的影響，例如人類乳腺癌轉(zhuǎn)移。
幾十年來(lái)，科學(xué)家們對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)行了大量深入研究，包括廣泛的基因組測(cè)序，卻始終一無(wú)所獲。癌癥患者的腫瘤中充滿了突變基因，但沒(méi)有一個(gè)被證明能夠特異性驅(qū)動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移。
因此，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，驅(qū)動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移的突變或許是我們自身的基因，而不是腫瘤中的突變基因。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PCSK9基因的一種常見(jiàn)（在70%的白人女性生殖細(xì)胞中出現(xiàn)）的錯(cuò)義種系突變（rs562556，V474I，PCSK9蛋白的第474氨基酸從纈氨酸突變?yōu)楫惲涟彼幔?，該突變體與多個(gè)乳腺癌患者隊(duì)列的生存率降低相關(guān)。對(duì)攜帶這一基因突變的小鼠模型的研究顯示，該突變可導(dǎo)致乳腺癌轉(zhuǎn)移，從而降低小鼠生存率。而缺失PCSK9的缺失則減少了乳腺癌轉(zhuǎn)移定植。
從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，該P(yáng)CSK9突變體通過(guò)靶向降解腫瘤低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）受體，解除其對(duì)促轉(zhuǎn)移基因XAF1和USP18的抑制，從而促進(jìn)腫瘤的肺轉(zhuǎn)移起始事件和增強(qiáng)轉(zhuǎn)移增殖能力。通過(guò)抗PCSK9抗體治療，能夠有效抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了瑞典的一個(gè)大型早期乳腺癌隊(duì)列的遺傳數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，rs562556純合子的患者在15年時(shí)的發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為22%，而非純合子僅為2%。
總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了乳腺癌轉(zhuǎn)移的遺傳基礎(chǔ)，表明了PCSK基因的一種常見(jiàn)突變控制了乳腺癌的轉(zhuǎn)移并能夠預(yù)測(cè)患者的生存率。
最后，論文通訊作者 Sohail Tavazoie 教授表示，雖然研究顯示PCSK9突變與癌癥轉(zhuǎn)移有關(guān)，但攜帶這種突變的患者也不必驚慌。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，攜帶這種突變的乳腺癌患者的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為22%，也就是說(shuō)大多數(shù)患有早期乳腺癌且攜帶這種突變的患者不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。此外，這項(xiàng)研究還顯示，使用抗體阻斷PCSK9能夠抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移，而目前已有多款抗PCSK9單抗獲批用于治療高膽固醇血癥，這些藥物安全且耐受性良好。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01326-6
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